同源盒(HOX)家族已经显示出脂肪发育和功能的潜力，然而促进脂肪产热的特定HOX蛋白仍然难以捉摸。在这项研究中，我们发现了HOXC4在刺激脂肪产热中的新功能。我们的生物信息学分析表明代谢途径中Hoxc4共表达基因的富集，并将HOXC4多态性与代谢参数联系起来，表明其参与代谢调节。在小鼠棕色脂肪组织中，HOXC4表达与体重呈负相关，与Ucp1表达呈正相关。通过小鼠的功能获得和丧失实验，我们确定HOXC4对于脂肪产热是充分和必要的，导致增强的耐寒性和对饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗的保护。人和小鼠原代脂肪细胞模型进一步证实HOXC4的产热激活功能是细胞自主的。在机制上，HOXC4通过其六肽基序与辅因子核受体辅激活因子1 (NCOA1)合作，在Ucp1启动子处形成转录复合物，从而促进Ucp1转录和脂肪产热。这些发现描绘了HOXC4驱动产热转录和脂肪能量代谢的新机制，为肥胖相关代谢障碍提供了潜在的治疗靶点。
文章亮点
同源盒C4 (HOXC4)连接代谢途径，与小鼠体重呈负相关，与小鼠脂肪组织中Ucp1的表达呈正相关。
小鼠的功能获得和丧失实验证明了HOXC4在促进脂肪产热和提供代谢益处方面的重要作用。
HOXC4通过其六肽基序与核受体辅激活因子1相互作用，激活Ucp1转录，揭示了产热基因调控的新机制。
