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《 Science | BTNL蛋白保守的γδ T细胞选择限制了人类炎症性肠病的进展》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-26

  • 2023年9月15日，英国伦敦大学的研究人员在Science杂志上发表题为“Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease”的文章。小鼠上皮内γδ T细胞包括不同的组织保护细胞，由上皮嗜丁酸蛋白样（BTNL）异构体选择。为了确定这种生物学是否在人类中保守，研究组对人结肠γδ T细胞区室进行了表征，确定了一个包括共表达T细胞受体Vγ4和上皮结合整合素CD103的表型不同亚群的多样性库。该亚群在炎症性肠病中不成比例地减少和失调，而治疗中CD103+γδ T细胞恢复与炎症性肠病的持续缓解相关。

    此外，具有种系BTNL3/BTNL8亚型的人也表现出CD103+Vγ4+细胞失调和缺失，研究组确定这是穿透性克罗恩病（CD）的一个危险因素。因此，BTNL依赖性的选择和/或维持不同的组织内在γδ T细胞似乎是一个进化上保守的轴，限制了全球发病率不断上升的复杂、多因素、组织损伤疾病的进展。




    本文内容转载自“ 科学网”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/6Mxdy0j0ihaq0TRIf8-07Q

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  • 《Cell | CARD8 炎症小体指示HIV/SIV 的发病机制和疾病进展》
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    • 编译者：李康音
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    • 2024年2月29日，美国圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）单梁教授课题组在Cell上发表了题为The CARD8 inflammasome dictates HIV/SIV pathogenesis and disease progression的文章，揭示了CARD8炎症小体在HIV感染中的关键作用。 HIV蛋白酶通过切割CARD8蛋白的N端而释放具有功能活性C端的UPA-CARD domain，从而激活caspase 1和细胞焦亡。该研究探索了不同灵长类动物的CARD8炎症小体功能。通过基因组序列分析，他们发现CARD8存在于绝大多数脊椎动物中，并且功能区UPA-CARD domain的蛋白质序列高度保守。令人惊讶的是，非洲灵长类动物CARD8的CARD domain含有功能缺失突变，并且不同种类的非洲猴CARD8携带的突变各不相同。比如非洲乌白眉猴CARD8的CARD domain含移码突变，而非洲绿猴的CARD domain几乎完全丢失。 当来源于致病性宿主的CD4+ T淋巴细胞暴露于HIV/SIV时，病毒颗粒中的蛋白水解酶可被迅速导入胞内，导致CARD8炎症小体活化和细胞焦亡。整个过程只需不超过六个小时，而且细胞并不需要被病毒感染，这也解释了为什么临床上观察到死亡的CD4+ T淋巴细胞中不含有病毒的核酸或蛋白。不同于致病性宿主， 当来源于天然宿主的CD4 T淋巴细胞暴露于SIV病毒颗粒中时，CARD8炎症小体的功能缺失避免了细胞焦亡的发生。 为了寻找体内证据， 作者们把CARD8基因敲除的人类造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，建立了CARD8缺失的人源化免疫系统。和对照组相比，CARD8缺失的人源化小鼠在感染后具有更高的HIV滴度，然而CD4+ T淋巴细胞的丢失显著减慢，CARD8缺失小鼠各个器官里的CD4+ T淋巴细胞数量都显著高于对照组，进一步证实了CARD8炎症小体是造成HIV感染患者体内CD4+ T淋巴细胞丢失的主要原因。 可以说，人类的免疫应答加速且加深了HIV的致病性，而SIV的天然宿主经过长期进化，筛选得到了对SIV产生免疫耐受的基因突变。这项研究不仅给40多年来围绕着艾滋病发病机理的谜团提供了最有力的解释，也为如何更好的保护或恢复患者体内的CD4+ T淋巴细胞提供了方向。虽然针对HIV的鸡尾酒疗法已经被证明可以高效阻断病毒复制，但是相当一部分患者的CD4+ T淋巴细胞在治疗后仍然无法恢复到正常水平。在鸡尾酒疗法的基础上辅以拮抗CARD8功能的药物可能会是一种有助于免疫系统功能重建的新型策略。
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  • 《Science | 机械力而非炎症是驱动哮喘的主因》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-10
    • 2024年4月4日，伦敦国王学院Jody Rosenblatt通讯在Science发表题为Bronchoconstriction damages airway epithelia by crowding-induced excess cell extrusion的文章。 哮喘是一种慢性呼吸系统疾病，其特征是气道炎症和高反应性，导致反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽。虽然哮喘的炎症成分已被广泛研究，但驱动哮喘病理的潜在机制尚未完全阐明。 研究人员调查了支气管收缩对气道上皮的影响，支气管收缩是哮喘的决定性诊断特征。使用小鼠肺切片，他们发现服用甲基胆碱（MCH）诱导的支气管收缩导致气道上皮细胞严重拥挤（crowd），导致细胞挤出（cell extrusion）显著增加。这一过程被称为拥挤诱导的细胞挤出，是一种保守的机制，当细胞密度过高时，上皮细胞会被无缝挤出所在的单细胞层。有趣的是，研究人员观察到，这种过度的细胞挤出在用卵清蛋白（OVA）或屋尘螨（HDM）引发哮喘样炎症反应的小鼠肺切片中更为明显。对挤压事件和完全上皮剥脱（denuding）的量化分析显示，支气管收缩程度和上皮损伤程度之间存在密切相关性。值得注意的是，研究人员发现，用支气管扩张剂沙丁胺醇逆转支气管收缩并不能阻止过量的细胞挤出或随后的上皮脱落。这一观察结果表明，即使在气道松弛后，对气道上皮的机械损伤仍会持续，可能会损害愈合过程，并导致哮喘恶化的持续炎症特征。 为了进一步阐明这一过程的机制基础，研究人员研究了典型细胞挤压途径的作用，该途径涉及拉伸激活通道Piezo1和随后产生的S1P（sphingosine 1–phosphate）。通过使用药物抑制剂六水合氯化钆（gadolinium hexahydrate chloride, Gd3+）和鞘氨醇激酶抑制剂靶向该途径，研究人员能够在离体肺切片和活体小鼠中有效阻断支气管收缩诱导的细胞挤出和上皮剥脱。值得注意的是，在支气管收缩过程中抑制细胞挤出不仅保持了气道上皮的完整性，还防止了随后的炎症反应。在活体小鼠模型中，Gd3+或鞘氨醇激酶抑制剂与沙丁胺醇（albuterol）联合给药，显著减少了支气管收缩激发后免疫细胞流入气道的量。这一发现表明，气道上皮的机械损伤，而不是下游炎症信号，可能是哮喘炎症循环的主要驱动因素。 此外，研究人员发现，对细胞挤出途径的抑制，特别是Gd3+的抑制，也阻止了哮喘恶化的标志性粘液分泌过多。这一观察结果进一步强调了机械力在引发哮喘相关病理反应中的重要性。为了验证他们的发现在人类临床中的相关性，研究人员检查了接受肺叶切除术的哮喘患者的气道活检样本。值得注意的是，与小鼠模型中的发现相比，他们在这些患者样本中观察到了更明显的气道上皮挤压和损伤。重要的是，这些患者同时接受皮质类固醇和支气管扩张剂治疗，这突出了当前哮喘治疗在预防气道上皮机械损伤方面的局限性。 总之，此研究提供了令人信服的证据，证明与支气管收缩相关的机械力是哮喘病理的关键驱动因素，导致过度上皮细胞挤出和随后的气道损伤、炎症和粘液分泌。这些发现挑战了哮喘主要是一种炎症性疾病的主流观点，并表明靶向上游机械机制，如细胞挤压途径，可能提供一种有前途的治疗方法，以防止哮喘恶化的衰弱后果。后续有必要在人体临床试验中进一步研究挤压抑制剂的安全性和有效性，以探索其作为一类新型哮喘治疗药物的潜力。
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