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《Nature重磅：科学家创造人血液蛋白基因图谱》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-06-10

  • 尽管血浆蛋白在生物过程中具有重要角色，同时也是许多药物的直接靶标，但是迄今为止我们并不清楚控制人体内血浆蛋白水平出现个体差异的遗传学因素。

    为了揭示血浆蛋白出现个体差异的原因，来自剑桥大学等机构的科学家们在John Danesh及Adam S. Butterworth博士的带领下对来自INTERVAL研究中健康捐献者血液中的血浆蛋白组的基因进行了深入分析。他们发现了1927个与1478种蛋白相关的基因，这是已知数量的5倍，相关研究于近日发表在《Nature》上，题为“Genomic atlas of the human plasma proteome”。

    为了探索扰乱血浆蛋白水平带来的影响，研究人员使用了一种将基因突变与生物信号通路、疾病和药物数据库联系在一起的综合方法进行了分析。结果研究人员发现蛋白数量性状位点（quantitative trait loci）与基因表达位点以及疾病相关位点重叠，研究人员通过孟德尔随机分析发现蛋白生物标记物与引发疾病之间存在因果关系。

    通过特殊的蛋白质将基因和疾病联系在一起，研究人员强调了潜在的治疗靶点，可以指导现有药物与新的疾病症状进行配合，同时有助于解决正在开发的药物的安全问题。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0175-2#author-information
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  • 《科学家在人工进化蛋白因子加速体细胞重编程取得进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-03
    • 近期来自中国科学院广州生物医药与健康研究院的Ralf Jauch课题组建立了一种人工进化重编程转录因子的筛选平台，以促进诱导多能干细胞的生成。相关研究成果于2018年8月2日发表在《干细胞报告》 (Stem Cell Reports) 上。 体细胞重编程技术可为再生医学提供充足的细胞来源，在研究与医疗领域有着非常广阔的应用前景。然而重编程的诱导效率有待进一步提高。Ralf Jauch 课题组将蛋白质工程和细胞重编程结合，设计并筛选出功能增强的重编程蛋白因子。这些人工进化的蛋白因子可加速体细胞重编程。 在培养皿中培养来自皮肤，血液，或尿液等不同组织的体细胞，在这些体细胞中引入分子开关以打开或关闭重编程相关基因，可将这些细胞重新编程到多能性状态。Ralf课题组先前发表的文章展示了如何操纵这些转录因子开关分子来改善甚至开关其重编程功能。在新发表的研究中，研究人员在这些分子的关键位点引入随机化突变，生成由数千个突变转录因子组成的文库。接下来，这些突变文库被引入到细胞中，通过竞争选择出比野生型转录因子更快、更有效地诱导多能性的突变体。利用这种方法，课题组发现了数十种人工进化和增强的重编程因子。这些转录因子比传统的转录因子在诱导体细胞重编程上表现更加优异。 这项研究开发了一种增强转录因子功能的新技术，为提高体细胞重编程效率提供了新途径。该团队计划进一步开发这项技术，以实现体细胞之间的直接相互转化，并将这些细胞应用于再生医学。本论文的第一作者是博士生Veeramohan Veerapandian。 研究得到了来自中国科学院、国家科技部、国际自然科学基金委、广东省等多方面的经费支持。
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  • 《科学家解析寨卡病毒基因组RNA二级结构图谱》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2019-01-24
    • 近期清华大学生命科学学院张强锋课题组、药学院谭旭课题组在《细胞宿主与微生物》（Cell Host & Mircobe）期刊在线发表题为《寨卡病毒基因组RNA结构的综合分析揭示了病毒感染性的关键决定因素》（Integrative Analysis of Zika Virus Genome RNA Structure Reveals Critical Determinants of Viral Infectivity）的研究论文。该论文对寨卡病毒的RNA基因组在二级结构层次进行了综合分析和建模，并在此基础上发现且验证了一个只在流行株系中特异性存在的长程RNA-RNA相互作用，研究表明该相互作用可能促进寨卡病毒流行株系的细胞感染功能。论文显示了RNA二级结构对寨卡病毒的重要作用，阐释了调控RNA病毒传染性和毒性的新型分子机制，为相关药物开发提供了重要的结构基础。 寨卡病毒是一种黄热病毒。与登革病毒、乙型脑炎等常见典型黄热病毒类似，寨卡病毒通过蚊虫叮咬在人类和其它动物中传播，对人类健康有严重的威胁。寨卡病毒有两个流行株系：一个比较古老的非洲株系，于 1947年发现于非洲；另一种是流行的亚洲株系（又称美洲株系），原在东南亚流行，后在南美洲和中北美洲爆发。目前，对人类威胁较大的株系是亚洲株系。早在2013年法属波利尼西亚群岛（大溪地）和2015年巴西的寨卡疫情中，人们就发现感染寨卡病毒孕妇的胎儿会有小头畸形的症状，同时亚洲株系也被发现会引起格林巴氏综合症。2016年寨卡病毒大规模流行，据统计感染规模超过百万人；因此被世界卫生组织宣布为国际公共卫生紧急事件。 自从大规模流行以后，寨卡病毒吸引了广泛的研究关注。一个重要的科学问题是理解流行株系和非流行株系的基因组差异在病毒传播过程中的作用。以前的研究主要关注氨基酸或者说蛋白质的差异。比如在2017年，军事医学科学院的秦成峰课题组和清华大学的程功课题组分别报道了两个关键的病毒蛋白的氨基酸单位点突变，这些突变对寨卡流行病毒株系的毒性和传播有关键提升作用。然而，比较基因组的分析结果表明，寨卡病毒流行株系和非流行株系的大部分基因组差异并不带来氨基酸的变化，而是发生在非编码区的突变和编码区的同义突变。这些在蛋白层次“沉默”的突变有可能在RNA层次造成功能和调控的差异。然而，由于技术的限制，人们对此所知甚少。 和其它黄热病毒一样，寨卡病毒的基因组是一条长为一万个核苷酸左右的正链RNA，其中包括编码全部11个病毒蛋白的编码区以及5’端和3’端的非编码区域。在本研究中，研究者综合利用了两种新型的、基于高通量测序技术的RNA二级结构研究手段，平行解析并比较了亚洲株系和非洲株系的寨卡病毒在哺乳动物细胞内的基因组RNA结构。这两种新技术包括利用小分子修饰结合深度测序探测RNA二级结构的icSHAPE技术（2015年发表于Nature），和利用小分子交联结合深度测序检测RNA分子相互配对作用的PARIS技术（2016年发表于Cell）。研究者将测得的icSHAPE和PARIS数据和已知病毒RNA元件的二级结构进行了系统比较，验证了两种技术解析病毒RNA结构的有效性。以PARIS数据为依据，对寨卡病毒RNA基因组进行了RNA结构域的划分，并在结构域的基础上，结合icSHAPE数据和RNA结构预测软件，构建了亚洲和非洲株系寨卡病毒全基因组RNA的二级结构模型。 值得注意的是，结合 PARIS数据和寨卡病毒各亚型的系统进化分析，研究者从中发现了一个亚洲株系特异的5’端非编码区和病毒包膜蛋白编码区之间的长距离RNA-RNA相互作用。在这个区域，亚洲株系相对于非洲株系有很大的核苷酸差异。这些差异都特异的位于氨基酸密码子的第三位因而不影响编码蛋白，但却形成了亚洲株系中特异RNA相互作用的基础。研究者对这个RNA-RNA相互作用进行了突变和回补实验，验证了其对亚洲株系的重要性，如果破坏该相互作用会大幅降低寨卡病毒在神经胶质瘤细胞中的感染性。这个结果揭示了RNA二级结构对于病毒感染性调控的复杂性和重要性，对于理解病毒的基因组组成和进化，开发新型基于RNA的抗病毒药物都有启示意义。 清华大学生命学院张强锋研究员和药学院谭旭研究员为本文的通讯作者，CLS项目博士生李盼、生命学院博士生魏逸凡、梅淼和PTN项目博士生生唐磊为本文共同第一作者。本工作得到了军事科学院秦成峰、加州大学河边分校和清华大学姜涛、苏州大学戴剑锋等的帮助，并获得国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、清华大学结构生物学高精尖中心、清华-北大生命科学联合中心和国家青年相关人才计划项目的资金支持。
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