《探索人类尼帕病毒蛋白质 - 蛋白质相互作用》

  • 来源专题:新发突发疾病防治
  • 编译者: 张玢
  • 发布时间:2018-05-30
  • 尼帕病毒是副粘病毒科家族的新兴高致病性人畜共患病毒。人类传播是通过与受感染的动物密切接触,食用被污染的食物,或偶尔通过其他受感染的个体进行的。目前,缺乏对尼帕病毒的治疗或预防性治疗。为了开发这些药物,现在必须提高对宿主病毒相互作用的理解,从而支持生产性感染。研究人员确定了101种人类尼帕病毒蛋白质 - 蛋白质相互作用(PPIs),其中大多数(88)都是新型的。该数据集提供了病毒蛋白质操纵的宿主复合物的全面视图。宿主目标包括PRP19复合体和microRNA(miRNA)加工机械。此外,探讨了与PRP19复合物相互作用的生物学后果,发现尼帕病毒W蛋白能够改变p53的控制和基因表达。预计这些数据将有助于指导新型干预策略的发展,以应对这种新出现的病毒威胁。

    尼帕病毒是一种最近发现的病毒,感染广泛的哺乳动物,包括人类。自发现以来,每年都有爆发,其中一些病例的死亡率已达到确诊病例的100%。然而,尼帕病毒的研究在很大程度上被忽视,目前缺乏治疗这种感染。为了开发这些药物,现在必须提高对宿主病毒相互作用的理解,从而支持生产性感染。在目前的工作中使用亲和纯化方法与质谱联用鉴定了101种人类尼帕病毒蛋白质 - 蛋白质相互作用。另外,探索了这些相互作用中的一些的细胞结果。在全球范围内,该数据集提供了主机对尼帕病毒生命周期贡献的全面和详细的视图。此外,提供了大量可用于治疗这种感染的假定药物靶点。

相关报告
  • 《抑制Sec61介导的蛋白质转运》

    • 来源专题:生物医药
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2023-05-29
    • Sec61是内质网(ER)膜中高度保守的跨膜通道复合物,是大多数分泌蛋白和膜蛋白的生物发生所必需的,促进新生多肽的转运或膜整合。 现有的Sec61小分子抑制剂已显示出潜在的抗癌、抗病毒和免疫抑制活性,但大多数表现出毒性、有限的功效和较差的选择性。发表在《 Nature Chemical Biology》上的两篇论文提供了对Sec61-抑制剂相互作用和潜在服务蛋白选择性机制的新见解,这可能有助于新型sec61抑制剂的设计。 Sec61复合物是一个异源三聚体蛋白通道,具有一个由栓塞样ER内腔结构域的运动门控的中心孔环和一个第二侧门。该通道通过共翻译(通过对接翻译核糖体)或翻译后(通过与完全合成的多肽结合)来转运多肽。Sec61客户端的一个关键特征是N端疏水信号肽的存在。为了插入病人的信号序列,需要同时打开腔门和侧门。 几种天然和合成的小分子结合Sec61并抑制蛋白质移位,其中一些以客户特异性的方式结合,但涉及的分子机制尚不清楚。为了探索这一点,Itskanov等人对一组结构不同的小分子结合的人类Sec61进行了高分辨率低温电子显微镜(cryo-EM)分析,这些小分子是天然存在的广谱抑制剂cotransin、decatransin、apratoxin、ipomoeassin和myco内酯(由某些真菌、细菌和植物物种产生),以及两种合成的客户特异性化合物cyclotriazadisulfonamide和eeyarestatin。 尽管它们的结构不同,所有七种抑制剂都与通道中的同一个位点结合:在部分开放的侧门处形成一个口袋,大约穿过膜的一半,这在很大程度上与客户的信号序列对接的位置一致。由于侧门采用不同程度的开口,结合袋的整体结构根据结合抑制剂而变化。所有抑制剂也直接接触处于闭合位置的管腔栓塞,这将阻止客户肽的插入。 这些结构也提示了为什么某些分子表现出客户特异性转移抑制。例如,在共转运蛋白结合结构中,侧门采用相对更开放的构象,这可能允许信号肽和侧门之间的某些疏水相互作用,进一步撬开它以促进抑制剂释放。 共转运蛋白有效阻断促炎细胞因子的分泌。在第二篇论文中,Rehan等人研究了他们新的共转运蛋白变体(名为KZR-8445的环状缩肽)的作用,该变体具有改善的物理化学性质和药代动力学。 在原代小鼠脾细胞和人外周血单核细胞中,KZR-8445有效抑制促炎细胞因子(IL-2、TNFα和GM-CSF)的分泌。在类风湿性关节炎的小鼠模型中,在疾病发作时每周给药三次的KZR-8445以剂量依赖的方式阻断了疾病进展,并改善了临床关节炎症状,没有毒性迹象。 Cryo-EM结构分析表明,像其他Sec61抑制剂一样,KZR-8445以开放构型与Sec61侧门结合,直接接触腔塞,从而堵塞通道孔。与新生信号肽相似,KZR-8445破坏了稳定通道闭合构型的螺旋间侧门相互作用。 将KZR-8445结合结构与包含结合Sec61的新生信号肽的结构叠加,提供了对介导客户选择性的机制的深入了解:某些信号肽停靠在KZR-8445结合位点附近,而其他信号肽停靠在与KZR-8445广泛重叠的侧门位点,并直接竞争结合。作者提出,KZR-8445在Sec61通道中捕获某些敏感的信号肽,而在侧门螺旋之间插入KZR-8445抗性信号肽可能导致抑制剂解离和管腔栓塞开放。 抑制Sec61具有广泛的治疗潜力。总之,这些新的发现可能为选择性Sec61靶向治疗的设计提供信息。
  • 《PNAS发现著名蛋白质的两面性:如何打败常见呼吸道病毒?》

    • 来源专题:中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者:malili
    • 发布时间:2020-10-31
    • 北卡罗来纳大学医学院的科学家们发现了一种著名的人类蛋白质的双面性,这种名为STING的蛋白于2008年被发现,它在细菌、病毒和真核病原菌的所引起的天然免疫反应中都发挥着重要的调控作用,能帮助免疫系统抵抗病毒感染。而最新一项研究指出,一类病毒却需要这种蛋白质才能感染细胞并复制。 这一发现公布在PNAS杂志上,揭示一种目前尚没有有效抗病毒治疗方法的鼻病毒(rhinoviruse)的致命伤,这种病毒造成了普通感冒和急性喘息发作的70%,每年造成数百亿美元的健康相关费用。 UNC医学院医学,微生物学和免疫学教授Lemon说:“我们发现,这些鼻病毒,尤其是引起严重疾病的鼻病毒中,有很大一部分需要STING人类蛋白质来复制其RNA。我们不知道这是为什么,因此展开了进一步研究。我们的工作为控制这些讨厌的,有时是非常危险的病原体打开了新的大门。” DNA病毒和RNA病毒 病毒其实是相对构成简单的“虫子”,能够感染人体细胞,然后进行复制,从而引起从普通感冒到COVID-19,甚至更危险的病原体,例如HIV和埃博拉病毒。 人体已经开发出了针对这些入侵者的一些防御措施,比如被STING蛋白,因其能够感知入侵者并增强我们对多种病毒,包括疱疹病毒和巨细胞病毒的抵抗力。而鼻病毒能让STING“反叛”人体,并利用它来促进自身的生长。许多病毒的基因组由DNA组成,而鼻病毒的基因组由RNA组成,RNA是所有生物基础上的一种相似的遗传密码。 STING帮助我们防御DNA病毒,但正在帮助这种RNA病毒。 人类鼻病毒包括一大类常见的呼吸道病原体,包括数十种不同的病毒-与儿童和成人的哮喘,肺炎和慢性肺部疾病恶化有关。没有可用的疫苗来预防这些常见的感染,因为这些病毒种类繁多。 Lemon的实验室研究了鼻病毒之类的病毒如何与人类蛋白质相互作用,希望找到一种途径来阻止或限制这种相互作用,从而限制症状和疾病的进展。 在研究参与这种相互作用的人类蛋白质时,他们发现了一些完全出乎意料的东西。研究人员使用细胞培养物,采用实验技术来剔除STING,看看会发生什么。令他们惊讶的是,该病毒无法感染细胞,并且复制被停止。 Lemon说:“以一种小分子靶向这种蛋白质是可能的,这将使患有鼻病毒的患者,特别是儿童和其他可能重病的人受益。” STING蛋白与蝙蝠 我们已经知道那些可怕的人畜共患疾病的病毒——埃博拉病毒、马尔堡病毒、尼帕病毒以及SARS冠状病毒等均从蝙蝠体内释放给人类,但蝙蝠自己却似乎不受毒害。它的体内存在什么样独特的机制呢?这个问题长期以来一直困扰着研究人员。 研究人员在对两种远缘蝙蝠进行比较基因组学研究时偶然发现了另一个线索:那些显示出最明显的正向选择(positive selection)迹象的基因似乎与DNA损伤和先天免疫有关。 研究证实,蝙蝠该部分基因存在惊人突变:STING蛋白的重要磷酸化位点上的丝氨酸残基被另一个氨基酸替换。而且这种突变在蝙蝠中具有普遍性——30种蝙蝠体内都有。相比蝙蝠,其他10种被研究的动物(包括斑马鱼、鸡以及像家鼠和牛这一类的非飞行哺乳动物)体内,丝氨酸残基仍被保留着。 蝙蝠自身的DNA片段可以作为它在飞行过程中耗能的副产物释放到细胞质中,而突变帮助了免疫系统避免在每次飞行耗能时都要对那些副产物做出剧烈应答,从而为蝙蝠提供了进化优势。 (生物通) 原文标题: Stimulator of interferon genes (STING) is an essential proviral host factor for human rhinovirus species A and C https://www.pnas.org/content/early/2020/10/14/2014940117