《耐多药结核病的乙硫异烟胺群体药代动力学模型及靶向实现》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2020-08-24
  • 乙硫异烟胺(ETA)是一种异烟酸衍生物,是耐多药结核病(MDR-TB)治疗方案的一部分。目前的指南已经取消了ETA的优先权,因为它可能不如其他药物有效。研究者的目的是建立一个群体药代动力学(PK)模型,并模拟ETA给药方案,以评估目标达成情况。该研究评估来自四个不同地点的受试者,包括健康志愿者和耐多药结核病患者。包括两个在美国和一个在孟加拉国的结核病中心。接受ETA治疗且报告至少有一种药物浓度的患者。建立群体PK模型,模拟每天1000到2250毫克的治疗方案,并用Pmetrics R软件包评估使用已公布的MIC和1.0对数杀灭和耐药性抑制的目标达成情况。该研究纳入括94名受试者的1167种乙硫异烟胺浓度。最终的种群模型为一阶消除和时滞吸收的单室模型。最终总体参数估计的平均值(标准差[SD])如下:吸收速率常数1.02(1.11)h−1;消除速率常数0.69(0.46)h−1;分布体积104.16(59.87)升;滞后时间0.43(0.32)h。当MIC为1 mg/L时,为达到≥90%的1.0对数致死目标,每日总剂量为1500 mg或更高;当MIC为0.5 mg/L时,为达到80%的耐药抑制目标,每日总剂量为2250 mg。总之,研究人员建立了一个群体PK模型,并评估了不同ETA方案的目标达成情况。患者可能无法忍受达到预定目标所需的剂量,以支持目前ETA优先权的建议。

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    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2020-12-29
    • 利用来自四个德拉马尼临床试验的数据,建立了耐多药肺结核病(MDR-TB)患者的德拉马尼群体药代动力学(PopPK)模型。最终的PopPK数据集包含744名接受优化背景方案(OBR)治疗的耐多药结核病患者的20483份血浆样本。对于所有观察到的给药方案和亚群,德拉马尼药代动力学通过一级消除和吸收的二室模型进行了充分描述,吸收滞后时间和相对生物利用度随着剂量的增加而降低。200mg和更高剂量(250和300 mg)的相对生物利用度分别为100mg剂量的76%和58%。晚上给药后的相对生物利用度比早晨高26%,门诊患者比住院患者高9%。早晨给药比晚上给药后吸收率更高,滞后时间更短。东北亚和东南亚地区患者的相对生物利用度分别比非亚洲地区患者高53%和40%。低蛋白血症(白蛋白水平<3.4 g/dl)患者的表观清除率更高(达−0.892)。在HIV患者中联合使用依法韦仑可使德拉马尼清除率提高35%。年龄(18至64岁)、轻度或中度肾损害、抗结核抗生素耐药状态、HIV状况或肝功能不全标志物,或同时服用OBR、拉米夫定、替诺福韦、吡哆醇、CYP3A4抑制剂和诱导剂或抗酸剂,不影响德拉马尼暴露。模型评估表明模型的拟合度和预测能力强,表明该模型是可靠的,可用于后续的PK/PD分析。
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    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2014-09-19
    • 抗结核病药物的治疗药物监测(TDM)研究目前正专注于血浆峰浓度,但总暴露量[0-24小时的药时曲线下面积(AUC0-24)]可能与药物疗效的关系更为密切。基于此,来自荷兰Radboud大学医学中心、格罗宁根大学医学中心的研究人员评估了所有4种一线抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)及莫西沙星的群体AUC0-24数据,同时使用有限采样法以便于预估AUC0-24值,其相关成果于2014年6月10日发表在International Journal of Antimicrobial Agents上。        该研究涉及的AUC0-24和其它药代动力学(PK)参数是根据在两家当地的结核病转诊中心进行PK采样的结果确定的。采用多元线性回归——最优子集选择的方法来推到有限采样方程;采用Jackknife方法计算中位数百分比预测误差和中位数绝对百分比预测误差,用于评估预测值的偏倚和不准确性。研究结果显示,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星的几何平均AUC0-24值分别为41.1、15.2、380、25.5和33.6?h?mg/L。此外,在各个固定采样点处进行有限采样能够同时提升对各类药物AUC0-24值进行预测的准确性和精确性。        由于该研究缺少针对AUC0-24的临床试验目标值,因此在治疗药物监测研究中可将平均AUC0-24值当作参考值使用。利用有限采样法计算AUC0-24在多数情况下是可行的,可使TDM研究在更大规模样本条件下进行。