《耐多药结核病的乙硫异烟胺群体药代动力学模型及靶向实现》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2020-08-24
  • 乙硫异烟胺(ETA)是一种异烟酸衍生物,是耐多药结核病(MDR-TB)治疗方案的一部分。目前的指南已经取消了ETA的优先权,因为它可能不如其他药物有效。研究者的目的是建立一个群体药代动力学(PK)模型,并模拟ETA给药方案,以评估目标达成情况。该研究评估来自四个不同地点的受试者,包括健康志愿者和耐多药结核病患者。包括两个在美国和一个在孟加拉国的结核病中心。接受ETA治疗且报告至少有一种药物浓度的患者。建立群体PK模型,模拟每天1000到2250毫克的治疗方案,并用Pmetrics R软件包评估使用已公布的MIC和1.0对数杀灭和耐药性抑制的目标达成情况。该研究纳入括94名受试者的1167种乙硫异烟胺浓度。最终的种群模型为一阶消除和时滞吸收的单室模型。最终总体参数估计的平均值(标准差[SD])如下:吸收速率常数1.02(1.11)h−1;消除速率常数0.69(0.46)h−1;分布体积104.16(59.87)升;滞后时间0.43(0.32)h。当MIC为1 mg/L时,为达到≥90%的1.0对数致死目标,每日总剂量为1500 mg或更高;当MIC为0.5 mg/L时,为达到80%的耐药抑制目标,每日总剂量为2250 mg。总之,研究人员建立了一个群体PK模型,并评估了不同ETA方案的目标达成情况。患者可能无法忍受达到预定目标所需的剂量,以支持目前ETA优先权的建议。

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  • 《一线抗结核药物及莫西沙星的群体药代动力学及有限采样法研究》

    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2014-09-19
    • 抗结核病药物的治疗药物监测(TDM)研究目前正专注于血浆峰浓度,但总暴露量[0-24小时的药时曲线下面积(AUC0-24)]可能与药物疗效的关系更为密切。基于此,来自荷兰Radboud大学医学中心、格罗宁根大学医学中心的研究人员评估了所有4种一线抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)及莫西沙星的群体AUC0-24数据,同时使用有限采样法以便于预估AUC0-24值,其相关成果于2014年6月10日发表在International Journal of Antimicrobial Agents上。        该研究涉及的AUC0-24和其它药代动力学(PK)参数是根据在两家当地的结核病转诊中心进行PK采样的结果确定的。采用多元线性回归——最优子集选择的方法来推到有限采样方程;采用Jackknife方法计算中位数百分比预测误差和中位数绝对百分比预测误差,用于评估预测值的偏倚和不准确性。研究结果显示,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星的几何平均AUC0-24值分别为41.1、15.2、380、25.5和33.6?h?mg/L。此外,在各个固定采样点处进行有限采样能够同时提升对各类药物AUC0-24值进行预测的准确性和精确性。        由于该研究缺少针对AUC0-24的临床试验目标值,因此在治疗药物监测研究中可将平均AUC0-24值当作参考值使用。利用有限采样法计算AUC0-24在多数情况下是可行的,可使TDM研究在更大规模样本条件下进行。
  • 《阿考替胺药代动力学和药效学模型研究》

    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2015-11-09
    • 阿考替胺用于治疗功能性消化不良,被转运至大鼠至少两个胃隔室内。然而,这些胃隔室在阿考替胺的药代动力学和药效学方面的作用仍不清楚。因此,本研究的目的是为了阐明阿考替胺血药浓度和胃内浓度与乙酰胆碱酯酶抑制作用的关系。阿考替胺以双指数的方式在血液和胃内消除。PBPK/PD 模型估计前体池中阿考替胺的浓度在给药后2小时超过 2 μ M。阿考替胺体外抑制 AChE 的半数抑制浓度为1.79 μ M。ACh在给药后2小时达到最大浓度。我们建立的PBPK模型可以很好的描述阿考替胺和乙酰胆碱在胃中的浓度。此外,前体池中的阿考替胺在发挥药理作用方面具有重要作用。