登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《1月29日_高通量筛选靶向2019-nCoV主蛋白酶的治疗药物，筛选到4种已上市药物》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： xuwenwhlib
  • 发布时间：2020-02-07

  • 1.时间：2020年1月29日

    2.机构或团队：四川大学、陆军医科大学

    3.事件概要：

    SARS-CoV的主蛋白酶对于病毒的生命周期至关重要，且与2019-nCoV的主蛋白酶有96.1％相似性，被认为是药物开发的热点靶标。该研究团队基于8,000个临床药物的资料库，通过高通量筛选，收获了690个可能与SARS-CoV主蛋白酶结合的分子，但其中大多数是染料、毒素和抗肿瘤药物，具有很强的副作用，排除了这些分子和其它神经系统药物后，剩下了约50个分子，然后从中选择了可销售的药物，以进行进一步的动力学和生化分析。最终，鉴定出了普卢利沙星（Prulifloxacin）、Bictegravir、奈非那韦（Nelfinavir）和Tegobuvir等4种与SARS-CoV主蛋白酶具有高结合能力的小分子药物。结果发表在bioRxiv预印版平台，题为“Therapeutic Drugs Targeting 2019-nCoV Main Protease by High-Throughput Screening”。

    通过使用SeeSAR的亲和力和理化性质分析证实，Prulifloxacin和Bictegravir比Nelfinavir更优选。基于靶蛋白结合口袋的功能，表明这些分子应具有阻断活性位点或中断病毒蛋白二聚体形成的能力。所有这些药物已被广泛用于临床应用中，并确保了安全性，因此这些药物可以作为抗2019-nCoV感染的候选药物。

    *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。

  • 原文来源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.28.922922v1
168浏览量
原文链接
相关报告

  • 《2月13日_2019-nCoV的潜在高效药物》
    • 来源专题：COVID-19科研动态监测
    • 编译者：xuwenwhlib
    • 发布时间：2020-02-14
    • 信息名称：2019-nCoV的潜在高效药物 1.时间：2020年2月13日 2.机构或团队：密歇根州立大学 3.事件概要： 美国密歇根州立大学的科研人员在bioRxiv预印版平台发表论文“Potentially highly potent drugs for 2019-nCoV”， 文章指出，世界卫生组织（WHO）已宣布2019年新型冠状病毒（2019-nCoV）感染暴发为全球卫生紧急情况，当前没有有效的抗2019-nCoV药物。 2019-nCoV和SARS的3CL蛋白酶的序列同一性为96％，这为基于结构的药物重新定位（SBDR）提供了坚实的基础。基于SARS 3CL蛋白酶的X射线晶体结构，科研人员构建了2019-nCoV 3CL蛋白酶的3D同源结构，基于此结构和SARS 3CL蛋白酶抑制剂的现有实验数据集，科研人员使用深度学习和数学方法开发了SBDR模型，以筛选DrugBank中1465种已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，结果发现，许多FDA批准的药物对2019-nCoV可能具有很高的效力。 4.附件： 原文链接： https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.936013v1.full.pdf
    119浏览量
    原文链接

  • 《每月药物快讯-2014年9月》
    • 来源专题：重大新药创制—政策信息
    • 编译者：严舒
    • 发布时间：2014-10-13
    • 每月药物快讯-2014年9月 Prezcobix 在加拿大上市治疗 HIV Janssen 公司证实，每日口服一次的 HIV 感染治疗药 Prezcobix(TM)（达芦那韦/cobicistat）已在加拿大开售，用以同其他抗逆转录病毒药物联合治疗。以单片形式使达芦那韦增效，这种 HIV 治疗方案对患者来说尚属首次。2 项 III 期研究（ARTEMIS 和 ODIN）和 1 项支持性研究（GS-US-216-0130）（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01440569）证实了本品的疗效（Janssen 新闻稿）。 Janssen 公司的固定剂量复方药去年向 EMA 递交了 MAA，并在今年早些时候向 FDA 递交了 NDA（见 2013 年 10 月 15 日和 2014 年 4 月 2 日《汤森路透药物新闻》）。 Cobicistat 的综述见 Temesgen, Z. Drugs Today 2013, 49(4): 233。 Chugai Pharmaceutical 公司推出 ALK 抑制剂 Alecensa Chugai Pharmaceutical 公司在日本推出了间变性淋巴瘤酶（ALK）抑制剂 Alecensa(R)（盐酸 alectinib），适应症是 ALK 融合基因阳性的不可切除、复发性/晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 。该公司于 7 月份获得了日本的制造上市批文（见 2014 年 7 月 7 日《汤森路透药物新闻》）。该产品在欧洲和美国等其他国家/地区的权利于 2012 年对外授权给 Roche 公司，目前正在美国、欧洲及其他国家/地区开展临床试验（Chugai Pharmaceutical 新闻稿）。 盐酸 alectinib 的综述见 Cole, P. Drugs Fut 2013, 38(12): 799 。 FDA 为 pembrolizumab 治疗黑色素瘤颁发快速审批 FDA 为 Merck & Co. 公司的 Keytruda(R) (pembrolizumab) 颁发了快速审批，以每 3 周 2 mg/kg 的剂量，治疗不可切除或转移性黑色素瘤或伊匹木单抗治疗（或若肿瘤为 BRAF V600 突变阳性，则用 B-raf 抑制剂治疗）后疾病进展的患者。Pembrolizumab 是首个 FDA 批准的程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）靶向药物。此次批准根据的是对晚期或转移性黑色素瘤、上皮癌或非小细胞肺癌患者正在开展的开放性 Ib 期研究 KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01295827)）的数据。这项试验纳入了接受伊匹木单抗治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者（若其肿瘤属于 BRAF V600 突变阳性，则用 B-raf 或 MEK 抑制剂），以及末次使用伊匹木单抗后 24 周内疾病进展的患者队列。这些患者每 3 周接受 2 mg/kg (n = 89) 或 10 mg/kg (n = 84)，直至疾病进展或出现不可接受毒性。2 mg/kg 剂量治疗患者中，1 例表现出完全缓解，20 例部分缓解，总缓解率为 24%。8 例患者的缓解持续超过 6 个月。这组的 89 例患者中，6% 因不良事件而停用 pembrolizumab 治疗。Merck & Co. 公司预计在 1 周之内推出 pembrolizumab。晚期黑色素瘤的 II 期和 III 期试验正在进行之中（Merck & Co. 新闻稿；ClinicalTrials.gov 网站） EMA 还在对该药治疗晚期黑色素瘤展开评审（见 2014 年 7 月 1 日《汤森路透药物新闻》）。 Opdivo 治疗不可切除黑色素瘤在日本上市 Ono Pharmaceutical 公司证实抗人体程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) 抗体——单克隆抗体 Opdivo(R) (nivolumab) 静脉注射剂——已在日本开售，用于治疗不可切除黑色素瘤。据认为，本品可阻断淋巴细胞的 PD-1-介导负向调控，从而增强免疫系统将癌细胞识别为异物并将其清除的能力。Opdivo 是世界上首个获批的 PD-1 靶向药物（见 2014 年 7 月 7 日《汤森路透药物新闻》）（Ono Pharmaceutical 新闻稿）。 Nivolumab 的综述见 Moreira da Silva, R. Drugs Fut 2014, 39(1): 15。 FDA 批准 Otezla 口服治疗斑块状银屑病 FDA 批准了 Celgene 公司的磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂 Otezla(R)（apremilast），口服治疗不宜用光疗或全身性治疗的中重度斑块状银屑病。这项批准依据的是 III 期试验 ESTEEM 1 和 ESTEEM 2 的数据（ClinicalTrials.gov 标识号分别为 NCT01194219 和 NCT01232283）。在这两项安慰剂对照研究中，主要终点都是第 16 周“银屑病面积和严重程度指数 (PASI-75)”较基线至少降低 75% 的受试者比例，30 mg apremilast 每日两次治疗都明显提高（见 2013 年 1 月 9 日《汤森路透药物新闻》）。FDA 于 2014 年 3 月批准了 apremilast 治疗银屑病关节炎（见 2014 年 3 月 24 日《汤森路透药物新闻》）。Celgene 公司还在 2013 年第二季度就治疗银屑病关节炎向加拿大报批，2013 年第四季度就针对银屑病报批。该公司在 2013 年第四季度就治疗两种适应症向欧盟递交了 MAA（Celgene 新闻稿）。 FDA 批准 Trulicity 治疗 2 型糖尿病 Trulicity(TM) (dulaglutide) 是 Eli Lilly 公司开发的高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂，每周用药一次，FDA 已批准其作为饮食和运动的辅助手段，改善 2 型糖尿病成人的血糖控制。饮食和运动控制不佳的患者，建议不要用 dulaglutide 作为一线治疗。这项批准是 dulaglutide 在全世界的首次获批。Lilly 公司计划计划在今年晚些时候推出 Trulicity 0.75 mg 和 1.5 mg 单剂量注射笔。BLA 包括 dulaglutide 单用或与常用糖尿病处方药（包括二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、赖脯胰岛素）联用的研究。这些研究包括 AWARD（Assessment of Weekly AdministRation of LY-2189265 in Diabetes，每周使用一次 LY-2189265 治疗糖尿病的评估）计划中的 5 项大型 III 型试验。Dulaglutide 的疗效与二甲双胍、Januvia(R)（磷酸西格列汀单水合物）、Byetta(R)（艾塞那肽）和 Lantus(R)（甘精胰岛素）相仿。Dulaglutide 的说明书中标有加框警告，称根据大鼠的研究，发生甲状腺 C 细胞肿瘤的风险升高。大鼠终生用药后，dulaglutide 导致甲状腺 C 细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率呈剂量相关及疗程依赖性升高。临床或非临床研究无法确定人体相关性。有甲状腺髓样癌个人史或家族史患者及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者禁用 dulaglutide。已向 EMA 及其他当局递交了监管申报（Eli Lilly 新闻稿）。 Dulaglutide 的综述见 Amblee, A. Drugs Today 2014, 50(4): 277。 Ryzodeg 在首发国上市 Novo Nordisk's Ryzodeg(R)（德谷胰岛素/门冬胰岛素）已在首发国墨西哥上市，用于治疗 2 型糖尿病。长效基础胰岛素和餐时胰岛素联用控制血糖可减少注射次数。Ryzodeg 还已在阿鲁巴、巴西、智利、哥斯达黎加、萨尔瓦多、欧盟、香港、冰岛、印度、以色列、日本、哈萨克斯坦、马其顿、挪威、俄罗斯、韩国和瑞士获批。Novo Nordisk 公司预计明年在更多国家推出该药（Novo Nordisk 新闻稿）。 Ryzodeg 于 2012 年 12 月在日本获批，2013 年 1 月在欧盟上市（见 2012 年 12 月 28 日和 2013 年 1 月 22 日《汤森路透药物新闻》）。2013 年 2 月，FDA 向 Novo Nordisk 公司发出完整答复函，要求完成心血管结局试验，方能批准 Ryzodeg（见 2013 年 2 月 11 日《汤森路透药物新闻》）。 FDA 批准 naloxegol 治疗慢性疼痛患者的阿片诱发便秘 FDA 已经批准了 AstraZeneca 公司的 Movantik(TM)（naloxegol），用于治疗慢性非癌症性疼痛成人的阿片所致便秘。AstraZeneca 预计 2015 年上半年在美国推出 naloxegol。该药是 FDA 批准的首个外周作用 mu 阿片受体拮抗剂（PAMORA），每日口服用药一次。Naloxegol 因与有滥用可能性的阿片类药物具有结构相似性，目前属于 II 类管制药物。FDA 评估 naloxegol 不具有滥用或依赖风险。AstraZeneca 于 2012 年 3 月请求美国美国缉毒署解禁 naloxegol，仍在等待其答复（AstraZeneca ）。EMA 于 2013 年 9 月受理了 AstraZeneca 公司的 MAA（见 2013 年 9 月 30 日《汤森路透药物新闻》）。 FDA 批准 Rixubis 治疗血友病 B 儿童 FDA 已批准了 Baxter 公司的 Rixubis（nonacog gamma；重组凝血因子 IX）用于血友病 B 儿童的常规预防治疗、预防和控制出血发作及围手术期管理（见 2013 年 12 月 10 日《汤森路透药物新闻》）。这项批准根据的是一项调查本品疗效和安全性的试验结果，试验对象为 23 例不满 12 岁的中重度血友病 B 的复治男童患者（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01488994）。患者每周使用 2 次 Rixubis 预防用药方案治疗（平均剂量 56 IU/kg），平均疗程为 6 个月，平均暴露量为 54 天。中位年化出血率为 2（自发性出血和关节出血为 0）。研究中 9 例患者 (39.1%) 未见出血，23 次出血 (88.5%) 注射 1 - 2 次治疗。尚无开发抑制剂的报道，研究受试者未发生过敏反应或血栓或治疗相关不良事件。欧盟正在评审 Baxter 公司使用 Rixubis 治疗成人和儿童患者的上市许可，预计今年晚些时候做出监管决定（见 2013 年 11 月 4 日《汤森路透药物新闻》）。该治疗药在澳大利亚也获得监管批准（Baxter News 新闻稿）。 Kerydin 在美国上市治疗甲癣 Novartis 旗下公司 Sandoz 在美国推出 Kerydin(TM)（tavaborole）5% 局部用溶液，局部用于治疗趾甲甲癣。Kerydin 于 7 月份获批，成为用于这一适应症的首个氧硼戊环类抗真菌药（见 2014 年 7 月 9 日《汤森路透药物新闻》）。该药由 Sandoz 公司按照与 Anacor Pharmaceuticals 公司的独家协议经销和商业化（Anacor Pharmaceuticals 新闻稿）。 FDA 批准 Contrave 用于长期体重管理 FDA 已批准了 Contrave(R)（盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮）缓释片，作为低热量饮食和增加体育活动的辅助，给至少存在一种体重相关共病且初始体重指数 (BMI) 大于等于 30 kg/m2（肥胖）或大于等于 27 kg/m2（超重）的成人使用进行长期体重管理。Orexigen Therapeutics 公司的北美合作伙伴 Takeda Pharmaceuticals 公司，计划在今年秋季商售 Contrave。非临床研究提示纳曲酮和安非他酮对下丘脑、边缘叶多巴胺环路及参与摄食调控的 2 个独立脑区有作用。实施了名为 COR-I (Contrave Obesity Research)、COR-II、COR-BMOD 和 COR-Diabetes 的为期 56 周多中心、双盲、安慰剂对照肥胖试验，评价了 Contrave 联合生活方式调整对 4536 例随机入组到 Contrave 组或安慰剂组患者的作用。临床计划还包括名为 LIGHT 的正在进行的双盲、安慰剂对照心血管结局试验，目的是评价接受 Contrave 时有心血管风险因素的超重和肥胖成人发生心血管不良事件的例数（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01601704）。作为 Contrave 获批的一部分内容是，Takeda 和 Orexigen 公司同意遵守几条上市后要求，包括评价 Contrave 用于儿童肥胖患者体重管理的安全性和疗效。还将有一项新开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，评价 Contrave 长期治疗对有心血管疾病或多个心血管风险因素超重和肥胖受试者的重大心血管不良事件发生率（Takeda Pharmaceuticals 新闻稿）。 Contrave 的 NDA 最初在 2010 年提交。FDA 在次年发出完整答复函，要求开展心血管安全性试验（见 2011 年 2 月 2 日《汤森路透药物新闻》）。2013 年申报了 NDA（见 2013 年 12 月 12 日《汤森路透药物新闻》）。初次生效日原为 2014 年 6 月 10 日，故而推迟到 2014 年 9 月 11 日（见 2014 年 6 月 12 日《汤森路透药物新闻》）。欧洲正在评审 MAA（见 2014 年 2 月 27 日《汤森路透药物新闻》）。 Contrave 治疗肥胖的综述，见 Halpern, B. et al. Drugs Today 2011, 47(8): 575。 Aricept 治疗路易体痴呆在日本获批 Eisai 公司的 Aricept(R)（盐酸多奈哌齐）治疗路易体痴呆这一新适应症在日本获批。这标志着全球治疗路易体痴呆的药物首次获批。批准主要依据的是 Eisai 公司对路易体痴呆日本患者开展的一项 II 期研究（研究 431）和 III 期研究（研究 341）（ClinicalTrials.gov 标识号分别为 NCT00543855 和 NCT01278407）。作为批准条件，Eisai 公司将开展一项观察性研究采集长期使用的数据，并再开展一项临床试验确认疗效。Aricept 治疗这一适应症的注册有效期限为 4 年。在 II 期研究中，Aricept 对核心疗效指标（如认知功能、行为和神经精神症状及整体功能）的改善明显优于安慰剂。在 III 期研究中，认为功能以及行为和神经精神症状同步改善这一预期目的并未实现。治疗 12 周后的末次评价时点，Aricept 10 mg 组认知功能的改善优于安慰剂，具有统计学意义，治疗 52 周后，认知功能仍保持在高于基线的水平。Aricept 和安慰剂所有治疗组的行为和神经精神症状均有改善，提示治疗 12 周后末次评价时点各组无统计学差异。最长达 12 周（含 12 周）的这些研究综合结果分析中，Aricept 组最常见不良事件发生率高于安慰剂组（任何治疗组均 < 3%）的有帕金森症、血肌酸激酶升高、血压升高、腹泻及恶心（Eisai 新闻稿）。 FDA 批准 Vimpat 单药治疗部分发作型抽搐 FDA 批准了 UCB 公司 Vimpat(R)（拉考沙胺）单药治疗年满 17 岁癫痫患者部分发作型抽搐的补充 NDA。此次申报依据的是 ALEX-MT，这是一项 425 例癫痫和部分发作抽搐成人的 III 期研究（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00520741）。这项研究达到了其主要终点，依据的是停用基础抗癫痫药后 16 周内符合癫痫加重相关退出标准的患者比例。与历史对照数据相比，300 或 400 mg 拉考沙胺治疗明显降低了的退出百分比。该药已在美国获批作为部分发作型抽搐的辅助治疗。FDA 还批准了 200 mg 口服或注射拉考沙胺的单次负荷剂量方案，12 小时后用药 100 mg 每日两次。该药在 2008 年作为部分发作型抽搐的辅助治疗在欧盟获批（见 2008 年 9 月 3 日《汤森路透药物新闻》）。UCB 已启动了非劣效性研究，对拉考沙胺单药治疗和卡马西平控释制剂进行比较，为在欧盟申报单药治疗的适应症提供支持（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01243177）。这项试验招募了 878 例有部分发作或全身强直阵挛性抽搐的年满 16 岁癫痫患者，预计将在 2015 年 4 月结束（UCB 新闻稿；ClinicalTrials.gov 网站）。 Spiriva Respimat 的新适应症在欧洲获批 Boehringer Ingelheim 公司 Spiriva(R)（噻托溴铵）Respimat(R) 治疗哮喘的适应症已被欧盟监管机构受理。该产品适用于哮喘成人患者支气管扩张剂维持追加治疗，对象是正在联用吸入类固醇（>= 800 mcg 布地奈德/日或等效药物）和长效 β-2 肾上腺受体激动剂并在前一年出现过一次或多次重度加重。治疗哮喘的新适应症依据的是 III 期 UniTinA-哮喘试验计划（Boehringer Ingelheim 新闻稿）。
    146浏览量
    原文链接