《心血管疾病综合应激反应系统》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2018-03-30
  • 综合应激反应系统代表了几乎所有真核细胞中都存在的辅助的,非常保守的信号传导途径,其在几种疾病如癌症和神经变性的病理生理学中起重要作用。 然而,它在心血管系统中的作用仍然很难实现。 因此,本综述旨在表明eIF2α激酶在心血管系统中的作用及其在相关疾病病理生理学中的作用。

相关报告
  • 《心血管系统中的还原应激反应》

    • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者:李永洁2
    • 发布时间:2016-12-14
    • 人们日益认识到,还原应激代表对生物系统有害的氧化还原状态的干扰。在细胞水平上,增加的还原当量的存在和缺乏活性氧的有益通量可以防止生长因子介导的信号传导,促进线粒体功能障碍,增加细胞凋亡和降低细胞存活。在这次审查,我们强调氧化还原平衡在维持心血管动态平衡的重要性,并考虑氧化和还原应激之间微弱的平衡。我们解释在蛋白质聚集诱导的心肌病,如那些由αB晶状体蛋白突变引起的模型中的还原应激的作用。此外,我们讨论NADPH氧化酶在心力衰竭和缺血再灌注模型中的作用,以说明氧化剂如何调解对损伤的适应性反应。 NADPH氧化酶4,一种过氧化氢发生器,也通过其调节血管紧张,血管生成反应和对动脉粥样化形成的影响,在促进血管内稳态中具有重要作用。相反,缺乏减少过氧化氢的抗氧化酶,例如谷胱甘肽过氧化物酶1,促进血管重塑并且对内皮功能有害。因此,我们认为氧化剂作为必要的信号促进适应性反应,如Nrf2和eNOS的激活和Hif1的稳定的作用。此外,我们讨论了缺氧中的适应性代谢重编程导致还原状态,以及随后的还原当量从NADH到其他代谢物的细胞再分布。最后,我们讨论过度还原当量刺激氧化应激和促进伤害的矛盾能力。
  • 《靶向PCSK9以应对心血管疾病》

    • 来源专题:生物医药
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2023-08-31
    • 降低血液中的胆固醇水平可以有效地降低患动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险,包括冠状动脉疾病(CAD),它是全世界死亡的主要原因。CAD是由斑块形成引起的,斑块包括冠状动脉中的胆固醇沉积。Proprotein convertase subtilisin/kexin 9(PCSK9)在21世纪初被发现,后来被确定为胆固醇代谢的一个关键调节器。PCSK9诱导肝脏中低密度脂蛋白(LDL)受体的溶酶体降解,负责清除循环中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。因此,功能获得型(GOF)PCSK9突变是导致家族性高胆固醇血症的原因,这是一种严重的情况,血浆胆固醇水平极高,ASCVD风险增加,而功能丧失型(LOF)PCSK9突变则与极低的LDL-C水平和对CAD的保护有关。自从发现PCSK9以来,在开发PCSK9靶向疗法方面已经进行了广泛的研究。对明确的生物学、遗传风险变异和PCSK9晶体结构的综合划定是开发拮抗分子的主要动力。两种基于抗体的PCSK9抑制剂已经成功地进入了临床应用,并显示能有效地降低胆固醇水平和减轻ASCVD事件的风险,包括心肌梗塞、中风和死亡,并且没有任何重大的不良反应。第三种基于siRNA的抑制剂已获FDA批准,但正在等待心血管结果数据。这篇综述概述了PCSK9的生物学特性,重点是PCSK9基因的结构和非同义突变的报道,并阐述了正在开发的PCSK9降低策略。最后,讨论了在心血管疾病之外的其他严重疾病中抑制PCSK9的未来前景。