《一种有前景的肾脏靶向药物递送系统富集了合成RNA分子和小分子》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2025-03-14
  • 自从1998年发现RNA干扰技术并在2006年获得诺贝尔奖以来,它已成为制药公司沉默致病基因的宝贵工具。近三十年后,制药公司已经在神经学、心血管、内分泌和代谢等治疗领域开发了六种获批的小干扰RNA(siRNA)疗法,用于治疗诸如淀粉样变性、家族性淀粉样多发性神经病(FAPs)、高脂血症及其他疾病。

    然而,将siRNA疗法递送到人体中各种感兴趣的组织和细胞仍然是一个重大挑战。目前最先进的技术是N-乙酰半乳糖胺-siRNA结合物(GalNAc-siRNA),它们只能特异性地递送到肝脏,这限制了可治疗疾病的种类。

    为非肝组织开发RNA结合方法是RNA治疗递送的最终目标。

    在最近一篇由Vikas Kumar及其同事发表在《分子疗法》上的文章“通过化学修饰的碳水化合物结合物实现高效且选择性的肾脏靶向”中,康涅狄格大学药学院药物科学系Raman Bahal团队展示了新型肾脏靶向递送平台RENTAC-Renal Tubule Targeting Carbohydrate的发展。

    RENTAC通过megalin受体家族靶向肾脏——这是一个内源性的细胞表面受体家族,在近端肾小管上皮细胞(PTECs)的顶端侧高度表达,导致结合分子的内化作用。

    该团队证明了合成RNA分子和小分子在肾脏中的有效富集,并指出这一平台可能对治疗如肾纤维化等病症有用。Bahal团队与耶鲁大学医学(肾脏病学)C.N.H. Long教授兼遗传学教授Stefan Somlo积极合作,确认了RENTAC能够在体内靶向PTEC。

  • 原文来源:https://medicalxpress.com/news/2024-11-kidney-drug-delivery-enriches-synthetic.html
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    • 随着科学家们对导致不同疾病的基因变异的了解日益深入,他们下一步正在努力解决的问题是:我们能够使用基因编辑技术来治愈这些疾病么?CRISPR-Cas9等基因编辑技术因此得到了业界的广泛重视。除此以外,Ionis Pharmaceuticals等公司也在使用反义RNA技术来靶向与多种疾病相关的mRNA。 而在佛罗里达的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Matthew Disney教授选择的是另外一种方法,他致力于开发一种基于小分子的RNA靶向工具,它能够有选择性地消除特定基因产物。 Disney教授开发的工具让研究人员可能开发出治疗遗传疾病的小分子药物,让患者可以简便地消除体内的有毒基因产物。这项研究发布在最近的《Journal of the American Chemical Society》杂志上。 “这些研究像其它很多科学研究一样,是基于接近十年的不懈努力。我们非常期待看到它的进一步应用,”Disney博士说:“这项研究进一步表明RNA确实是一个可行的成药靶点。” RNA是细胞内一组功能各异的分子,它们能够解读、调节或者表达DNA携带的遗传信息。在人类基因组中只有2%的序列编码蛋白,但是有70-80%的序列会被转译成RNA。因此RNA可能提供更多的成药靶点,但是直到最近,大多数研究人员认为RNA无法成药,因为它们很小而且相对不够稳定。 Disney博士的实验室多年来一直在利用计算机算法来发现相对稳定的RNA,并且找出能够与之结合的小分子化合物。在这项研究中,他的课题组在这一基础上更进一步,将能够与RNA特异性结合的小分子化合物与能够激活细胞内常见的核糖核酸酶L(RNase L)的寡核苷酸序列连接在一起。RNase L是人体抗病毒免疫机制的重要一环。它在每个细胞中少量存在,通常RNase L的表达会在病毒感染后激增,它们可以帮助消灭病毒RNA,从而治愈疾病。 研究人员将名为Targaprimir-96的小分子化合物与激活RNase L的寡核苷酸序列连接在一起形成名为核糖核酸酶靶向嵌合体(ribonuclease-targeting chimeras, RIBOTAC)的新型小分子。Targaprimir-96是该实验室在2016年发现的能够与miRNA-96相结合的小分子。miRNA-96是一种能够促进肿瘤细胞增生的微RNA致癌基因,它在难于治疗的三阴性乳腺癌细胞中高度表达。实验结果表明,这种新型小分子能够在高度表达miRNA-96的三阴性乳腺癌细胞中激活RNase L,从而消除miRNA-96。这会导致促进细胞凋亡的FOXO1基因表达量升高,唤醒肿瘤细胞的自毁系统,从而激发肿瘤细胞的死亡。 利用细胞的RNA降解系统来唤醒身体杀伤肿瘤细胞的能力是治疗癌症的一条新路。而且RIBOTAC技术在治疗癌症和其它基因导致的疾病方面可能有更为广泛的应用。 “这项技术可以将细胞的天然防御系统用来销毁导致疾病的RNA。我们知道在几乎所有疾病中RNA都有关键性的作用,因此这项技术的应用前景非常广泛。我们将聚焦于那些目前没有有效疗法或者预后不良的疾病,例如难于治疗的癌症或者无法治愈的遗传疾病,”Disney博士说:“我们非常期待看到我们和其它研究团队能够将这项技术带向何方。”
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    • 编译者:杜慧
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