《Nature | 染色质分区调节对DNA损伤的响应》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-10-20
  • 2023年10月18日,图卢兹大学等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage的文章。DNA损伤反应对保护基因组的完整性至关重要。虽然已经研究了染色质在DNA修复中的贡献,但染色体折叠对这些过程的贡献仍不清楚。该研究报道了在哺乳动物细胞中产生双链断裂(DSBs)后,ATM通过受损的拓扑关联域的聚集,驱动一个新的染色质室(D室)的形成,由γH2AX和53BP1装饰。

    这个隔间的形成机制与聚合物-聚合物相分离而不是液-液相分离。D室主要出现在G1期,不依赖于内聚蛋白,并在药理抑制dna依赖的蛋白激酶(DNA-PK)或积累r-环后增强。重要的是,富含r-环的DNA损伤反应基因在物理上定位于D室,这有助于其最佳激活,为DNA损伤反应中的DSB聚类提供了一个功能。然而,dsb诱导的染色体重组是以易位率的增加为代价的,这也在癌症基因组中观察到。总的来说,该研究描述了dsb诱导的区域化如何协调DNA损伤反应,并强调了染色体结构在基因组不稳定性中的关键影响。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06635-y
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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
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    • 2023年9月20日,耶鲁大学的研究人员在Nature 上发表题为Acetyl-methyllysine marks chromatin at active transcription start sites的论文。组蛋白和其他蛋白质中的赖氨酸残基可以通过翻译后修饰来编码调控信息。赖氨酸乙酰化和甲基化对调节染色质和基因表达尤其重要。涉及这些翻译后修饰的途径是临床批准的治疗人类疾病的靶标。赖氨酸甲基化和乙酰化通常被认为是在同一残基上相互排斥的。该研究报道了细胞赖氨酸残基在同一侧链上甲基化和乙酰化形成N(epsilon)-乙酰-N(epsilon)-甲基赖氨酸(Kacme)。 研究人员发现Kacme存在于一系列物种和哺乳动物组织的组蛋白H4 (H4Kacme)上。Kacme与活性染色质标记、转录起始增加有关,并受生物信号的调节。H4Kacme可以通过酶促单甲基赖氨酸肽的乙酰化来安装,并且在体外对一些hdac的去乙酰化具有抗性。Kacme可以与识别修饰赖氨酸残基的染色质蛋白结合,正如研究人员用与组蛋白H4Kacme肽结合的乙酰赖氨酸结合蛋白BRD2的晶体结构所证明的那样。这些结果证实了Kacme作为一种细胞翻译后修饰,具有编码不同于甲基化和乙酰化的信息的潜力,并证明Kacme具有翻译后修饰的所有特征,对染色质生物学具有重要意义。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/YT0iEDHxUkCSYyw7MKKplQ
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    • 编译者:李康音
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    • 2024年7月3日,中国科学院生物物理研究所朱冰课题组在Nature发表题为Targeting pericentric non-consecutive motifs for heterochromatin initiation的研究论文。 基于CRISPR/Cas9系统的特异性靶向能力以及APEX2系统的邻近标记能力,该研究首先开发了一种能够鉴定特定基因组位点附近蛋白质组的技术,并使用该技术鉴定到了能特异性地定位于旁着丝粒异染色质区域的锌指蛋白ZNF512和ZNF512B。基于导入了外源性256×LacO序列的报告细胞系,作者发现,当把锌指蛋白ZNF512和ZNF512B靶向到256×LacO序列上时,能在该重复序列上从头建立H3K9me3修饰和异染色质形态。在内源性的旁着丝粒区域,ZNF512和ZNF512B也能够招募SUV39H家族蛋白,并起始H3K9甲基化修饰的从头建立。这是因为ZNF512和ZNF512B具有与SUV39H家族蛋白直接相互作用的能力。 ZNF512和ZNF512B都有三个在脊椎动物中高度保守的锌指结构域,且其中负责与DNA发生碱基特异性识别的指纹氨基酸残基完全相同,这意味着每一个锌指能够结合DNA上相同的三个碱基(被预测和证实为TTC)。然而,无论是小鼠还是人的旁着丝粒区域都不存在由连续三个TTC构成的TTCTTCTTC序列,但不同物种的ZNF512和ZNF512B却能跨物种定位于不同物种来源的细胞的旁着丝粒区域,且该定位依赖于这些锌指结构域的指纹氨基酸残基。那么保守的DNA结合蛋白是如何识别不保守的靶DNA序列呢? 不同于将多个锌指结构域连续排布的经典锌指蛋白,ZNF512和ZNF512B的锌指结构域之间具有较长的连接序列,这暗示着它们可能结合不连续的TTC序列。为了验证这一假设,作者将锌指间较长的连接序列进行突变,将原本分离的锌指结构域排布成经典锌指蛋白样的连续锌指结构域模式,并发现此类突变后的蛋白质失去了异染色质定位能力,从而证实了ZNF512和ZNF512B在旁着丝粒异染色质上的定位依赖于其锌指结构域间较长的连接序列。