《Cell:重磅!首次揭示大脑血清素系统至少由两组血清素能神经元亚群组成》

  • 来源专题:生物安全网络监测与评估
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2018-12-01
  • 2018年8月29日/生物谷BIOON/---化学信使分子血清素(serotonin,也称作5-羟色胺)与从情绪到运动调节的一切相关。但是迄今为止,人们还远未明确血清素对哺乳动物大脑的影响。科学家们给出了不同的结果。一些人发现血清素能促进快乐。另一些发现它增加焦虑的同时抑制运动,而其他人持相反的观点。 在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的Liqun Luo教授及其团队着重关注脑干中的一个被称作中缝背核(dorsal raphe)的区域,这个区域含有哺乳动物大脑中最大密度的都通过释放血清素传递信号的神经元(大约9000个)。相关研究结果于2018年8月23日在线发表Cell期刊上,论文标题为“Anatomically Defined and Functionally Distinct Dorsal Raphe Serotonin Sub-systems”。 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.07.043。

    这些中缝背核神经元的神经纤维或者说轴突与很多至关重要的执行着一系列功能(包括思考、记忆、情绪和身体功能的调节)的前脑区域形成一个庞大的连接网络。通过注射感染这些区域中的血清素轴突(serotonin axon, 注:血清素能神经元的轴突)的病毒,这些研究人员能够将这些连接追溯到它们在中缝背侧中的原始神经元。 这允许他们构建出脑干中致密的血清素释放神经元(serotonin-releasing neuron, 也称作serotonin neuron,即血清素能神经元)到它们影响的多个前脑区域的神经投射的视觉图谱。这种图谱揭示出在中缝背核中至少存在着两组不同的血清素能神经元,它们与大脑中的皮层和皮层下区域相连。 在一系列行为测试中,这些研究人员还证实这两组血清素能神经元对刺激作出不同的反应。比如,当小鼠接受到喝糖水之类的奖励时,这两组血清素能神经元都会放电,但是它们对轻度的足部电击等惩罚作出相反的反应。 Luo说,“我们如今明白为何一些科学家们认为血清素能神经元被惩罚激活,而另一些人认为它们被惩罚抑制。这两种说法都是对的---它仅取决于你研究哪组血清素能神经元。” 更重要的是,这些研究人员发现血清素能神经元本身比之前想象的更加复杂。投射到皮层区域的血清素能神经元并不仅仅利用血清素传递信息,还会释放出一种叫做谷氨酸的化学信使,这让它们成为大脑中释放两种不同化学物质的少数神经元之一。这就产生一个问题,即人们是否应当称呼它们为血清素能神经元,毕竟神经元是根据它们释放的神经递质命名的。 总之,这些研究结果表明,大脑的血清素系统不是由同质的神经元群组成,而是由许多协同发挥作用的神经元亚群(或者说子系统)组成。Luo团队鉴定出两组神经元亚群,但可能存在着更多组的神经元亚群。 事实上,斯坦福大学医学院精神病学与行为科学教授Robert Malenka及其团队最近在中缝背核中发现了一组投射到伏隔核(nucleus accumbens)的血清素能神经元。

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    • 3月30日,《美国国家科学院刊》(PNAS)在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)汪胜研究组和丛尧研究组完成的研究成果(Structural insights into constitutive activity of 5-HT6 receptor)。该研究通过解析血清素受体5-HT6-Gs复合物的结构,揭示了5-HT6受体不依赖于配体的高水平组成性活性的决定性因素,阐明了5-HT6受体高组成性活性的分子机制,并以结构为导向设计了受体特异性纳米抗体NB6A1,为剖析G蛋白偶联受体(GPCR)组成性活性的理论机制提供了重要信息。   血清素是重要的神经递质,在调节情感、认知、学习、记忆、疼痛等一系列生理活动中起着重要作用。血清素通过作用于血清素受体发挥功能。人体内的血清素受体一般7个家族(5-HT1-7)13种亚型,除了5-HT3是配体门控离子通道外,其余均是具有7次跨膜螺旋结构的GPCR。与多数血清素受体不同,5-HT6受体仅分布在中枢神经系统中,靶向该受体已被证明在治疗阿尔兹海默症、精神分裂症等神经精神疾病具有重要作用。此外,5-HT6受体表现出的不依赖于配体的高水平组成性活性,与神经元发育、新皮层径向迁移和人神经干细胞的自我更新有关。众所周知,多数受体均具有不同程度的不依赖于其配体的组成性活性,而这种组成性活性的确切机制仍未知。   本研究利用冷冻电镜技术,成功解析了血清素激活5-HT6受体与Gs蛋白形成复合物的高分辨率冷冻电镜结构。基于结构的解析,通过体外功能性实验,研究揭示了5-HT6受体不依赖于配体高组成性活性的结构决定因素,即钠离子结合口袋的破坏和G蛋白α亚基与受体的高效解离。   研究组的前期工作(Science,2017)和同期的系列研究表明,GPCR普遍存在钠离子结合位点,且该结合位点在整个A类GPCR中高度保守。钠离子与GPCR的结合一直以来被认为是维持受体处于非激活状态的关键因子。而该工作中的高分辨率冷冻电镜结构表明,5-HT6受体第280位的苏氨酸和第312位的天冬氨酸之间形成的氢键破坏了钠离子结合口袋,影响了5-HT6受体与钠离子的结合,使得受体更易于处于激活状态;GPCR激活后,G蛋白α亚基和βγ亚基分离,并进一步与受体解离,完成整个受体的激活过程。5-HT6受体第325位的精氨酸和G蛋白α亚基第378位的精氨酸之间产生的同电荷互斥作用,使得G蛋白α亚基能够快速从受体中解离,进而高效完成受体介导的下游信号激活过程。上述两方面因素的协同作用维持了5-HT6受体的高组成性活性。基于以上结构特征,汪胜研究组设计并筛选出5-HT6受体特异性结合的纳米抗体-NB6A1,通过体外功能实验验证了其能显著降低受体组成性活性,进一步确认了5-HT6受体组成性活性的结构基础,为后续探究GPCR组成性活性的理论机制提供了重要信息。   研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中国科学院和上海市科学技术委员会等的资助,并获得国家蛋白质科学研究(上海)设施冷冻电镜系统、数据库与计算分析系统的支持。
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    • 编译者:hujm
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    • 在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员揭示了感染SARS-CoV-2冠状病毒后出现的持续炎症如何导致长期神经症状的机制。他们发现长新冠(long COVID)---感染SARS-CoV-2后数月或数年内出现的脑雾、疲劳或记忆力减退等长期症状---患者的神经递质血清素(serotonin)循环水平会下降。相关研究结果于2023年10月16日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection”。 根据美国疾病预防控制中心(CDC)的说法,近五分之一感染过 SARS-CoV-2 的美国成年人会出现长新冠症状。大多数患者都会抱怨脑雾、无法集中精力完成任务、记忆问题、全身疲劳和头痛。人们尚未深入研究导致长新冠的机制,也尚未开发出能广泛有效地减轻这些长期症状的治疗方法。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院助理教授 Maayan Levy 博士说,“长新冠背后的基础生物学的许多方面仍不清楚。因此,我们缺乏诊断和治疗这种疾病的有效工具。我们的发现可能不仅有助于解开导致长新冠的一些机制,还为我们提供了可以帮助临床医生诊断患者并客观衡量他们对治疗作出反应的生物标志物。” 从急性SARS-CoV-2感染到长新冠的途径 这些作者评估了长新冠对来自多种临床研究和小动物模型的血液和粪便样本的影响。他们发现,即使在急性SARS-CoV-2感染数月后,一部分长新冠患者的粪便样本中仍有 SARS-CoV-2 病毒的痕迹,这表明这种病毒的成分在感染后很长时间仍残留在一些患者的肠道中。他们发现,这种称为病毒库(viral reservoir)的残留病毒会触发免疫系统释放对抗这种病毒的蛋白,即干扰素。这些干扰素会引起炎症,从而减少胃肠道对氨基酸色氨酸的吸收。 色氨酸是包括血清素在内的几种神经递质的构成单元(building block),血清素主要由胃肠道产生,在大脑和全身的神经细胞之间传递信息。它在调节记忆、睡眠、消化、伤口愈合以及维持体内平衡的其他功能方面发挥着关键作用。血清素还是迷走神经(vagus nerve)的一种重要调节分子,迷走神经是一种介导身体与大脑之间交流的神经元系统。 这些作者发现,当对色氨酸的吸收因持续的病毒性炎症而减少时,血清素就会被耗尽,导致迷走神经信号传递中断,进而引起与长新冠相关的一些症状,如记忆力减退。 揭示长新冠治疗的可能靶标 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与检验医学教授Sara Cherry博士说,“治疗长新冠患者的临床医生一直依赖患者的个人报告来判断他们的症状是否有所改善。现如今,我们的研究表明,我们或许可以利用一些生物标志物将患者与针对长新冠症状具体病因的治疗或临床试验相匹配,并更有效地评估他们的病情进展。” 这些作者将这一见解向前推进了一步,以确定为缺乏色氨酸或血清素的患者补充色氨酸或血清素是否能治疗长新冠症状。他们证实通过使用血清素前体或选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)治疗,可以在小动物模型中恢复血清素水平,并逆转记忆障碍。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院临床物理医学助理教授Benjamin Abramoff博士说,“已有一些证据表明SSRI可能有效预防长新冠,我们的研究为今后的研究提供了一个机会,可以选择血清素耗尽的特定患者进行临床试验,并能够测量对治疗的反应。” 此外,揭示病毒感染如何影响对色氨酸的吸收为进一步研究色氨酸影响的其他过程提供了更多机会。虽然这项新研究的重点是血清素,但色氨酸是许多其他重要代谢物的构成单元,如烟酸(帮助人体将食物转化为能量)和褪黑素(一种调节昼夜节律和睡眠的激素)。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学助理教授Christoph Thaiss博士说,“长新冠因人而异,我们还不完全清楚是什么导致了症状的差异。我们的研究为进一步研究提供了一个独特的机会,以确定有多少长新冠患者会受到将病毒持续存在、血清素缺乏和迷走神经功能障碍关联在一起的途径的影响,并发现治疗患者不同症状的更多靶标。”  参考资料: 1. Andrea C. Wong et al. Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.013. 2. Viral Persistence and Serotonin Reduction Can Cause Long COVID Symptoms, Penn Medicine Research Finds https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/october/penn-study-finds-serotonin-reduction-causes-long-covid-symptoms