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《Nature | 新抗原特异性细胞毒性 Tr1 CD4 T 细胞抑制癌症免疫疗法》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-07-26

  • 2024年7月24日，华盛顿大学Robert D. Schreiber通讯在Nature发表题为Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy的文章，揭示了癌症免疫疗法的一个新方面：细胞毒性Tr1 CD4 T细胞在抑制抗肿瘤反应中的作用。

    该研究表明，治疗性肿瘤特异性新抗原（neoAg）肽疫苗的有效性高度依赖于疫苗中含有的MHC-II neoAg的剂量。令人惊讶的是，在疫苗中过量装载肿瘤表达的MHC-II新表位可以完全逆转疫苗疗效。鉴于人们对个性化癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式越来越感兴趣，这一发现尤其重要。研究人员证明，疫苗中高剂量的MHC-II neoAg会导致细胞毒性Tr1 CD4 T细胞的产生，这些细胞不同于调节性T细胞（Treg），但是也具有强大的免疫抑制活性。这些Tr1细胞的特征是IL-10、颗粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的表达，能选择性地杀死MHC-II肿瘤抗原呈递1型常规树突状细胞（cDC1），导致肿瘤中cDC1的数量减少。cDC1的这种耗竭会损害细胞毒性CD8+T细胞反应的发展，从而阻碍免疫的抗肿瘤作用。

    该研究进一步确定LILRB4是这些抑制性CD4+T细胞的标志物，为治疗干预提供了潜在的靶点。研究人员表明，用单克隆抗体阻断LILRB4可以逆转Tr1细胞的抑制作用，恢复IL-2的产生，增强促进抗肿瘤反应的分子的表达。此外，他们还证明，CD8导向的IL-2突变蛋白可以绕过HDVax（high doses of the same MHC-II neoAg）诱导的免疫抑制，导致肿瘤消退。研究结果还表明，Tr1细胞的诱导需要cDC2/单核细胞的存在。当这些细胞被敲除时，Tr1细胞的产生减少，HDVax的抑制作用被消除，表明cDC2/单核细胞在Tr1细胞的发育及其随后的免疫抑制功能中起着至关重要的作用。

    总体而言，这项研究提供了对疫苗中MHC-II新抗原剂量如何深刻影响癌症免疫疗法结果的新理解。作者确定了肿瘤和免疫系统之间复杂相互作用的新参与者，并提供了克服Tr1细胞免疫抑制作用的潜在策略。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07752-y
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  • 《《癌细胞》：癌症免疫治疗重大发现！科学家首次证实，癌细胞PD-L1不抑制T细胞毒性，而是抑制T细胞浸润转移灶，促进癌症转移》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-03-23
    • 在PD-1/PD-L1抑制剂使用了近10年的今天，科学家竟然还能围绕PD-L1，发现刷新认知级别的新机制。   近日，由美国乔治亚医学院Liu Kebin教授领衔的研究团队，在著名期刊《癌细胞》上发表了一项重大研究成果[1]。   这篇论文有两个出人意料的新发现：第一，肿瘤细胞PD-L1竟然不直接抑制细胞毒性T细胞的毒性；第二，肿瘤细胞PD-L1对肿瘤原发灶没有保护作用，而是通过与转移灶髓系细胞PD-1结合，抑制细胞毒性T细胞对转移灶的浸润，促进转移灶肿瘤的生长。 时至今日，我们都知道，免疫检查点抑制剂主要是通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，发挥抗癌作用的。其中，PD-1指的主要是细胞毒性T细胞表面的PD-1，而PD-L1主要是癌细胞表面的PD-L1[2]。   目前对PD-1及其下游信号通路功能的争议较小，然而，究竟是谁的PD-L1在通过PD-1影响T细胞的活性，目前仍存在争议。   大量基于小鼠模型的研究发现，树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞的PD-L1，在抑制T细胞抗肿瘤反应中发挥了主导作用[3]；仅有一项研究发现，肿瘤细胞PD-L1（tPD-L1）足以抑制细胞毒性T细胞的毒性，以促进结肠癌小鼠模型的肿瘤免疫逃逸[4]。然而，人体临床研究却发现，肿瘤细胞PD-L1或者肿瘤细胞联合免疫细胞PD-L1才是预后的最强指标[5,6]。   在Liu教授看来，小鼠研究结果之所以与临床研究不符，可能是因为肿瘤的解剖位置不同。在临床前研究中，导致小鼠死亡的大多是类似于原发肿瘤的肿瘤负担过高；而癌症患者的死亡，主要是癌症转移导致的。因此，肿瘤细胞PD-L1对于癌症的转移可能有不为人知的重要作用。   为了搞清楚肿瘤细胞PD-L1的功能，Liu教授团队选用了4种表达PD-L1的癌细胞系：三阴性乳腺癌细胞系4T1，微卫星稳定型肠癌细胞系CT26，转移性微卫星不稳定肠癌细胞系MC38-met，黑色素瘤细胞系B16-F10。他们还基于上述4个细胞系，构建了一一对应的PD-L1敲除癌细胞系。   他们将上述8种细胞系分别与一个细胞毒性T细胞系混合培养，发现T细胞对所有癌细胞系都显示出剂量依赖的细胞毒性，而且T细胞和正常癌细胞系共培养还会导致双方的PD-1和PD-L1表达水平上升。他们还发现，PD-L1的表达对癌细胞竟然没有保护作用，甚至加入PD-1抑制剂也没有保护作用。   Liu教授认为，这说明在不存在肿瘤微环境的情况下，癌细胞和T细胞1V1的时候，表不表达PD-L1对癌细胞来说是一样的。其实这还暗示，肿瘤细胞PD-L1与T细胞PD-1之间的互作，可能不影响T细胞的毒性。 那么这种现象在体内是不是也存在呢？   没想到真存在。   无论是将哪对细胞系注射到小鼠体内，PD-L1存在与否都不影响肿瘤的大小。这再次说明，肿瘤细胞PD-L1对原发肿瘤的生长没有帮助。这确实刷新了我的认知！   接下来Liu团队以三阴性乳腺癌4T1（可自发发生肺转移）为例，探索了肿瘤细胞PD-L1对癌症转移的影响。他们发现，在小鼠乳腺分别接种两种癌细胞后，表达PD-L1的肿瘤细胞肺部转移灶更多，肿瘤负担更重，而PD-L1被敲除的4T1细胞的肺转移能力明显被削弱。在其他几个细胞系中，也发现了类似的现象。 在随后的研究中，Liu团队证实，虽然肿瘤细胞PD-L1不保护原发灶，但是髓系细胞表面的PD-L1确实是在保护原发灶。这一发现很好地解释了前面的人鼠差异。   确定肿瘤细胞PD-L1促进转移且不保护原发灶之后，Liu团队要解决的问题是，肿瘤细胞的PD-L1究竟是如何促进癌细胞转移的。   为了回答这个问题，他们首先比较了PD-L1表达状态对原发灶和转移灶肿瘤微环境的影响。结果发现，在接种后1天后，无论PD-L1是否敲除，小鼠肺部的初始癌细胞没有差异。他们还注意到，相比正常的4T1，PD-L1被敲除的4T1肺部转移灶CD3阳性细胞浸润增加，但是原发灶没有；如果清除小鼠体内的免疫细胞，那无论PD-L1表达与否，都能形成同样的肺转移灶。   这些数据说明，肿瘤细胞PD-L1并不影响癌细胞的散播，而是帮助转移灶的癌细胞躲避细胞毒性T细胞的杀伤。   这又是如何实现的呢？   经过一系列复杂的实验，Liu团队发现转移灶肿瘤细胞PD-L1与髓系细胞PD-1（mPD-1）结合后，会激活SHP2，下调IFN-I→STAT1→CXCL9这条会招募细胞毒性T细胞的信号通路，进而抑制T细胞对转移灶的浸润，而不是通过PD-1/PD-L1通路抑制了T细胞的杀伤力。 总的来说，Liu教授团队的这项研究成果让我们对癌症免疫有了全新的认知。让我们知道，原来PD-1/PD-L1这条信号通路远比我们想想的复杂，它的功能不仅与细胞类型有关，而且还与肿瘤的解剖部位有关。   更重要的是，这个研究让我们对免疫新辅助和辅助治疗有了更深的理解，也夯实了这两种疗法的理论基础。   参考文献： [1].Klement JD, Redd PS, Lu C, et al. Tumor PD-L1 engages myeloid PD-1 to suppress type I interferon to impair cytotoxic T lymphocyte recruitment. Cancer Cell. 2023;41(3):620-636.e9. doi:10.1016/j.ccell.2023.02.005 [2].Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515(7528):568-571. doi:10.1038/nature13954 [3].Oh SA, Wu DC, Cheung J, et al. PD-L1 expression by dendritic cells is a key regulator of T-cell immunity in cancer. Nat Cancer. 2020;1(7):681-691. doi:10.1038/s43018-020-0075-x [4].Juneja VR, McGuire KA, Manguso RT, et al. PD-L1 on tumor cells is sufficient for immune evasion in immunogenic tumors and inhibits CD8 T cell cytotoxicity. J Exp Med. 2017;214(4):895-904. doi:10.1084/jem.20160801 [5].Yoon HH, Jin Z, Kour O, et al. Association of PD-L1 Expression and Other Variables With Benefit From Immune Checkpoint Inhibition in Advanced Gastroesophageal Cancer: Systematic Review and Meta-analysis of 17 Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2022;8(10):1456-1465. doi:10.1001/jamaoncol.2022.3707 [6].Zou Y, Zou X, Zheng S, et al. Efficacy and predictive factors of immune checkpoint inhibitors in metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Med Oncol. 2020. doi:10.1177/1758835920940928
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  • 《CAR-T细胞疗法杀手！CD19靶向新型Fc优化免疫增强单抗tafasitamab治疗B细胞肿瘤展现强劲疗效！》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-29
    • MorphoSys是一家临床阶段的德国生物制药公司，致力于为重症患者开发创新和差异化的疗法。值得一提的是，就在昨日，采用MorphoSys专有的抗体技术产品Tremfya®（中文商品名：特诺雅，通用名：guselkumab，古塞奇尤单抗）获得中国药品监督管理局（NMPA）批准在内地上市，该药为强生旗下产品，用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。 近日，MorphoSy公司宣布，评估tafasitamab（MOR208）一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ib期研究已完成首例患者给药。tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。 此次开展的Ib期研究是一项开放标签、随机、多中心研究，在新诊断的、未经治疗的DLBCL成人患者中开展，正在评估tafasitamab+R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案、tafasitamab+来那度胺+R-CHOP方案的安全性和初步疗效。研究的主要终点是治疗出现的不良事件（TEAE）的发生率和严重程度，关键的次要终点包括治疗结束时的客观缓解率（ORR）和PET阴性完全缓解率（CR）。 MorphoSys公司首席开发官Malte Peters博士表示：“这对于我们是一个很好的机会，可以将tafasitamab的临床开发扩展到一线DLBCL治疗。基于我们目前在复发和难治性（R/R）DLBCL中看到的令人鼓舞的结果，我们现在期待着探索tafasitamab联合R-CHOP方案、tafasitamab联合来那度胺和R-CHOP方案在新诊断的DLBCL患者中的潜力。这项Ib期研究将为随后的一线治疗DLBCL的III期研究奠定基础。DLBCL是一种极具攻击性和挑战性的疾病，我们希望通过添加tafasitamab和来那度胺来改善当前的R-CHOP治疗标准，为这些危重患者提供一种潜在的新治疗选择。” CD19：免疫肿瘤学领域最热门的靶点 CD19是一种非常重要的B细胞生物标志物，在B细胞上广泛表达，可增强B细胞受体（BCR）信号传导，这对B细胞存活非常重要。因此，CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的一个理想靶点。根据美国癌症研究所（CRI）2019年9月在《自然综述·药物发现》上发表的文章《Immuno-oncology drug development goes global》，在近两年，CD19已超越PD-1和PD-L1成为最热门的免疫肿瘤学靶点，同时也是最热门的细胞疗法靶点。 tafasitamab是一种靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体，其Fc结构域进行了修饰（包含2个氨基酸取代S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。 目前，tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤，包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在全球范围内，DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL则是成人中最常见的白血病类型。监管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性药物资格（BTD），联合来那度胺治疗不适合高剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植（ASCT）的复发或难治性（R/R）DLBCL患者。2014年，FDA授予tafasitamab治疗R/R DLBCL的快速通道资格（FTD）。同样在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治疗DLBCL和CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）的孤儿药资格。 当前，MorphoSys公司正在开展多项组合疗法研究：（1）II期L-MIND研究，评估tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种系统疗法、不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者；（2）关键II/III期研究B-MIND，评估tafasitamab联合化疗药物苯达莫司汀治疗不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者，该研究的III期部分于今年11月通过了无效分析，根据IDMC推荐，入组患者将由当前的330例扩展至450例，预计2022年Q1获得顶线结果；（3）II期研究COSMOS，评估tafasitamab联合idelalisib或venetoclax治疗既往已接受BTK抑制剂（如ibrutinib）治疗的R/R CLL/SLL患者。 tafasitamab治疗B细胞恶性肿瘤——DLBCL展现强劲疗效 今年5月，L-MIND研究达到了主要终点：tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率（ORR）为60%、完全缓解率（CR）为43%；中位随访17.3个月时，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月；缓解具有持久性，中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:18.3个月-NR），12个月生存率为73.3%。 今年10月底，现实世界数据研究R-MIND达到主要终点：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据，其中76例与L-MIND研究中80例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。数据显示，与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性（67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要终点方面也观察到一致的优越性，包括：CR（39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、OS（未达到 vs 9.3个月，p＜0.0008）。 基于L-MIND研究结果，MorphoSys公司已启动向美国FDA滚动提交tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的生物制品许可申请（BLA），在欧盟方面预计2020年中期完成营销授权申请（MAA）提交。目前，该公司已经完成美国市场的营销队伍部署，为tafasitamab 2020年在美国的商业化做好了准备。欧洲方面，tafasitamab预计2021年将上市。 “CAR-T杀手”：tafasitamab将向已上市2款CD19 CAR-T疗法发起挑战 有分析师指出，tafasitamab上市后，将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T疗法与常规小分子或生物疗法不同，这是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta治疗流程均需分离患者T细胞，并在体外进行基因修饰使T细胞表达一种旨在靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR），之后将修饰后的T细胞回输患者体内，寻找表达CD19的癌细胞，发挥治疗作用。 疗效方面，tafasitamab与Kymriah和Yescarta具有可比性。用药方面，Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备，需要耗费一定时间，tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗，随取随用。治疗成本方面，Kymriah和Yescarta均定价数十万美元，而tafasitamab可以控制的非常低。 有分析师将tafasitamab比喻为“CAR-T细胞疗法杀手”，该药如果成功上市，势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。
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