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《针对ATM和ATR的癌症治疗方法》

  • 来源专题：生物医药
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2023-07-17
  • DNA损伤反应（DDR）途径确保了信息从一代到下一代的准确传递。DDR功能的改变与癌症的易感性、进展和对治疗的反应有关。DNA双链断裂（DSB）是最有害的DNA缺陷之一，导致主要的染色体异常，如易位和缺失。ATR和ATM激酶识别这种损伤并激活参与细胞周期检查点、DNA修复和凋亡的蛋白质。癌细胞有很高的DSB负担，因此依靠DSB修复来生存。因此，针对DSB修复可以使癌细胞对DNA破坏性药物敏感。这篇综述主要介绍ATM和ATR，它们在DNA损伤和修复途径中的作用，它们面临的挑战，以及目前正在进行临床试验的抑制剂。



  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644623001782
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相关报告

  • 《 寻求新的癌症治疗跨越里程碑》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2019-08-28
    • 莱斯大学发明的一种癌症疗法在临床试验中已经跨越了一个里程碑，这是一项长达数十年的重大发展，旨在开发一种能够在没有化疗，侵入性手术和放射治疗的副作用的情况下破坏肿瘤的治疗方法。 根据本周发表在“美国国家科学院院刊”（PNAS）上的一项研究，在纳米粒子局部治疗的临床试验中治疗的前15名前列腺癌患者中有13名在治疗后一年内没有发现可检测到的癌症迹象。 ）。 本文介绍了16名在纽约西奈山伊坎医学院接受治疗的患者的结果。据该研究的作者称，这是一项光热癌症疗法的首次临床研究 - 一种使用发光纳米粒子加热和破坏肿瘤的研究 - 在一篇评论的科学期刊中。 在这项研究中，16名年龄在58至79岁之间的中低风险局部前列腺癌患者同意参加AuroLase治疗试验，这是一种使用金纳米粒子加热和破坏肿瘤的局灶性消融治疗。 16名患者中的15名接受了为期两天的治疗，在第一天接受静脉输注纳米颗粒，并在第二天接受图像引导消融治疗。所有患者在治疗当天回家，并在治疗后3个月，6个月和1年返回进行随访。在完成治疗的15名患者中，只有两名在一年后的随访活检和核磁共振成像中显示出可检测到的癌症迹象。 “金 - 二氧化硅纳米壳输液可以治疗癌症，同时保留前列腺的其余部分，从而通过减少不必要的副作用，包括勃起功能障碍和/或尿液渗漏来保护患者的生活质量，”该研究的主要作者和试验主要研究者Ardeshir Rastinehad博士，西奈山伊坎医学院泌尿外科和放射学副教授。 该试验正在进行，已经在西奈山和密歇根州和德克萨斯州的另外两个临床地点治疗了44名患者，这是莱斯大学工程师和纳米科学家Naomi Halas和杜克大学生物工程师Jennifer West 20年追求的结果。这项新研究的共同作者Halas和West在2000年左右首次设想纳米粒子治疗，同时在Rice的布朗工程学院工作。 颗粒，微小的二氧化硅球体，外层金薄，称为纳米壳。它们比红血细胞小50倍，Halas在1997年在Rice发明了它们。通过改变金壳的厚度，Halas表明她可以调整纳米壳以与特定波长的光相互作用。大约2000年，她和韦斯特发明了一种通过用低功率近红外激光加热纳米壳来破坏癌细胞的方法，这种激光可以无害地通过健康组织。 这项工作获得了国家奖项和新闻报道，到21世纪初，Halas和West共同创立了一家总部位于休斯顿的创业公司Nanospectra Biosciences，以开发临床应用技术。 大约在那个时候，哈拉斯的父亲，85岁，被诊断出患有前列腺癌。 “他有严重的听力损失，并且在法律上是失明的，所以我必须成为他和泌尿科医生之间的沟通联系，”哈拉斯说。 “由于我父亲的缘故，我对患有前列腺癌的人了解得很多。” 哈拉斯说，她永远不会忘记她的父亲问她的发明是否可能是他的前列腺癌的答案。 “他知道纳米壳，”她说。 “这个故事发生在商业周刊上，他把剪报贴在办公室的墙上。” 当时，Nanospectra仍在进行必要的临床前工作，以证明纳米壳可以安全地用于人体。 放射治疗两年后，他几乎不可能小便。 “这太可怕了，”哈拉斯回忆道。 “他每周都进出医院。医生会给他做导尿管。他会回家。几天之后一切都会好的，然后他就得去急诊室了。他真是难以置信经历过。“ 她生动地回忆起仍然激励她的对话。 “他对我说，'如果你能阻止一个人不得不经历我所经历的地狱，那就值得了，'”哈拉斯说。 从一开始，West和Halas就已经想象出一种可以摧毁癌症的治疗方法，而不会产生通常与化疗，侵入性手术和放射治疗相关的虚弱副作用。在细胞培养和老鼠的早期研究中证实了这一点。 “科学没有改变，”韦斯特说。 “如果你回顾我们最初的PNAS论文，我们做了第一次动物研究，那么科学就没有根本的不同。” 但获得食品和药物管理局批准的临床试验并不容易，部分原因是该技术具有开创性。 “我们是第一个真正设计的纳米粒子，用于进入人体，”韦斯特说。 “起初，FDA不知道如何处理这些类型的材料。我们在静脉注射袋中看到的东西看起来像一种可注射液体。它是一种药物还是一种装置？FDA有一个时间点正在讨论为纳米创建一个全新的部门。“ 最后，该机构选择将Nanospectra品牌为AuroLase Therapy的治疗作为一种医疗器械进行监管。大约10年前，一项关于安全性的临床试验开始于对晚期头颈癌的研究。 Halas说Nanospectra在每一步都学到了宝贵的经验教训，但她说这是另一项重大进步 - 这是医学成像领域的一项重大进展 - 为前列腺癌的成功奠定了基础。 Halas说，2011年，美国国立卫生研究院的研究人员发表了一项新技术的结果，该技术将超声和MRI成像相结合，以毫米级精度解决前列腺肿瘤。临床医生开始采用“融合活检”技术，这是一种将针吸活检靶向可疑肿瘤特定部位的方法。 研究融合活检技术的主要研究人员之一是Rastinehad，他于2015年加入西奈山，并且早期支持使用融合成像平台进行“局部治疗”微创治疗，可以针对肿瘤而不会出现尿失禁的风险。与全腺治疗相关的阳痿，如手术切除前列腺或放射线。 对于Halas和West来说，新发布的这项研究是20年历程中又一个重要的步骤，它始终是个人的，并且非常感人。 “当我们在德克萨斯医疗中心进行最早的动物实验时，热带风暴艾利森袭击了，”韦斯特回忆道。 “动物研究设施中的许多MRI仪器都被摧毁了，我们最终不得不在他们用来对患者进行成像的同一设施中对我们的老鼠进行MRI检查。看到癌症对人类产生的影响，我们正在深刻感动。和他们一起等待，并认为我们正在开发的东西可能有一天，希望能真正帮助他们。“ 哈拉斯的父亲几年前去世了，但她说她每天都在想着他。 “这里有更大的图片，”她说。 “这个（研究）是16名男性，但是什么时候才能达到16,000？一千六百万？因为九分之一的男性在他们的一生中将不得不处理这个问题。认为这种治疗方法可以缓解副作用，并且我父亲经历的痛苦真是令人感到温暖。“ 韦斯特说，结果显示了医生和工程师共同努力解决问题的可能性。 “这项工作展示了跨工程和医学的合作力量，”她说。 “它显示了协作如何能够将激动人心的新技术转化为临床医学，以改善患者的生活。” ——文章发布于2019年8月26日
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  • 《用于癌症治疗的MDM2抑制剂:过去、现在和未来》
    • 来源专题：新药创制
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2024-05-08
    • 自35年前被发现以来，MDM2已成为开发癌症疗法的一个靶标。MDM2的活性范围从致癌作用到免疫应答，再到对各种癌症疗法的响应。自30多年前首次报告MDM2抑制剂以来，人们尝试了多种抑制MDM2的方法，已有数百种小分子抑制剂在临床前研究中得到评估，并有众多分子在接受临床试验的检验。尽管已有多款MDM2抑制剂和降解剂进入临床试验，但目前市场上尚未有获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的MDM2抑制剂。尽管如此，目前仍有几项针对前景看好的药物的临床试验正在进行中，这些药物或许能克服以往的失败，其中包括被授予FDA孤儿药或快速通道地位的药物。本文总结了发现和开发MDM2抑制剂的研究努力，重点集中在那些能够诱导MDM2降解并发挥抗癌活性的抑制剂上，无论癌症的p53状态如何。同时，我们还描述了如何通过将MDM2抑制剂与其他药物（包括免疫检查点抑制剂）联合使用，使得临床前和临床研究取得进展。最后，我们讨论了加速MDM2抑制剂临床应用当前面临的挑战和未来方向。靶向MDM2仍是一个有希望的治疗途径，通过促进MDM2蛋白质降解来靶向MDM2代表了一种新颖策略，可以在避免现有药物阻断p53-MDM2结合所产生的副作用情况下下调MDM2。需要进一步的临床前和临床研究，最终实现MDM2抑制在治疗癌症及其他MDM2被认为有牵连的慢性疾病中的全部潜力。本文回顾了以往、当前及新兴的MDM2靶向疗法，并总结了将MDM2抑制剂与化疗和免疫疗法方案结合的临床前和临床研究。这些当代研究的发现可能为MDM2过表达癌症患者带来更安全、更有效的治疗方案。
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