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《CRISPR基因组编辑法专利之争出现戏剧性转折》

  • 来源专题：转基因生物新品种培育
  • 编译者： 丁倩
  • 发布时间：2016-10-24

  • 有着巨大商业价值的新基因组编辑工具CRISPR历时9个月的专利大战，出现了两个惊人的转折。上周，争夺CRISPR专利权之一的研究机构——博德研究所律师提交了可能使其获胜的议案。10月4日，新加入战局的法国生物制药公司Cellectis，可能使整场战争变得悬而未决，它刚被授予的专利广泛覆盖基因组编辑法，包括CRISPR。

    博德研究所隶属于哈佛大学和麻省理工学院，拥有13项CRISPR专利，受到来自加州大学（UC）和两个共同原告的炮轰。今年1月，美国专利商标局（PTO）表示，将在抵触程序中审查专利申请书。这引发了争夺CRISPR知识产权的大战，集中于博德研究所被授予的专利和仍在审查中的加州大学的专利申请。

    9月28日，博德研究所要求专利局官员将其已被授予的四项专利从主案中分离出来：两项专利集中在saCas9，两项专利描述的能构建CRISPR-Cas9以靶定真核细胞细胞核的技术。

    现在，各方都在等待专利官员如何就这些议案进行裁决，并推测任何决定可能对战局中的机构和研究人员的收益产生的影响。

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  • 《Cell综述 | CRISPR基因组编辑技术的过去、现在和未来》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-13
    • 2024年2月29日，苏黎世大学的研究人员在 Cell 期刊发表了题为Past, present, and future of CRISPR genome editing technologies的综述论文。在这篇综述中，作者讨论了CRISPR基因编辑技术在研究和治疗方面的现状，强调了限制它们的局限性和近年来开发的技术创新来解决这些问题。此外，还检查和总结了基因编辑在人类健康和治疗方面的当前应用情况。最后概述了未来可能影响基因编辑技术及其应用的潜在发展。 基因组编辑，即对生物体遗传物质进行精确和有针对性的修改，是分子生物学领域最重大的进展之一。它具有深远的应用，从揭示基本的生物学过程到推动医学、农业和生物技术的发展。随着2023年底首次批准基于CRISPR疗法用于人类疾病治疗，CRISPR基因组编辑正在进入一个新时代。该综述旨在提供CRISPR基因组编辑全景视角，强调其当前状态、潜在的未来发展以及必须克服的障碍，以充分实现其在人类医学中的承诺。 CRISPR-Cas核酸酶的可编程性使其能够产生位点特异性的DNA双链断裂，从而使其能够快速适应基因组编辑技术。来自化脓链球菌的典型Cas9蛋白（SpCas9）是第一个被用于基因组编辑的Cas核酸酶，由于其固有的高活性和特异性，目前仍然是最广泛使用的基因编辑器。Cas12a是一种起源于V型CRISPR-Cas系统的Cas核酸酶，在Cas9之后几年被发现，同样被用于基因组编辑。与Cas9不同，Cas12a不需要tracerRNA进行激活，这一特点已被用于体内多重编辑。 CRISPR-Cas系统作为简单有效的可编程基因编辑工具的重新应用，极大地推进了许多基础和应用研究领域，为开发靶向基因治疗和各种生物技术应用奠定了基础。然而，高度进化的生物防御系统的功能特征与精确的基因组编辑工具的功能有所不同。因此，第一代基于CRISPR的基因编辑工具的应用潜力受到几个关键因素的限制，主要包括特异性、靶向范围，以及依赖内源性DSB修复机制来实现基因组编辑，此外，CRISPR组分的递送受到递送载体和目标细胞或生物体的特定限制。 自基于CRISPR的基因编辑首次展示以来，该领域已经得到了前所未有的发展。基于Cas9和Cas12a核酸酶的第一代DNA双链断裂依赖性基因组编辑器的功能已经通过不断创新得到增强，这些创新不仅增加了这些工具的多功能性，还提高了它们的精度并最小化了非预期编辑后果。然而，对于它们安全性的担忧仍然存在，这既是因为脱靶编辑活性，也由于靶向DNA双链断裂的潜在基因毒性效应。为了减少非预期编辑的发生，已经探索了多种方法来精确地控制CRISPR基因组编辑器。 CRISPR基因组编辑技术的发展带来了一系列具有显著潜力的应用，从基础研究的进步到新治疗方法的开发。首先，CRISPR已经改变了遗传学研究，使科学家能够在各种实验模型中模拟致病突变，创建大规模的全基因组筛查方法，并开发合成基因记录设备来研究正常发育和疾病进展。CRISPR系统还被被用于开发分子诊断，使病毒DNA或RNA的检测变得特异、快速和灵敏。其次，CRISPR技术还被用于建立消除病毒或细菌人类病原体的策略，后者是通过开发工程噬菌体实现的。限制病原体传播的一个具体例子是基于CRISPR的基因驱动，其中引入特定的抑制性特征（例如雌性不育），以摧毁携带病原体的昆虫种群（主要是传播疟疾等疾病的蚊子）。最后，过去十年的CRISPR基因组编辑已经发展出多种治疗遗传病的方法，其中一些已经从基于细胞和动物模型的临床前研究进入了人类临床试验。这包括体内和体外治疗纠正策略。体内治疗纠正方法涉及将基因编辑组件输送到人体内部受影响的组织。相比之下，体外方法涉及从患者身上收集细胞，在实验室中编辑它们，然后将编辑后的细胞移植回患者体内。此外，体外CRISPR编辑还使自体和异体基因组修饰的细胞疗法的产生成为可能，主要用于癌症免疫治疗。 随着当前CRISPR技术的局限性在过去十年中变得越来越明显，新的方法和方法学不断发展和优化，以解决这些限制并提高基于CRISPR的基因组编辑的效率和多样性。这些新兴的第三代工具和技术，包括最近发现的紧凑型RNA引导核酸酶类，这些核酸酶已被用于基于DNA双链断裂的编辑，并可作为其他基因组编辑器（例如碱基编辑和先导编辑）的RNA引导的DNA结合平台。 在基因组编辑领域，向宿主基因组中插入大片篇的DNA序列，特别是在缺乏同源定向修复（HDR）的非分裂细胞中，仍然是一个主要的未满足需求。在这种背景下，CRISPR引导的重组酶和转座子的开发提供了一种有前途的和潜在强大的途径来填补这一技术缺口。基于逆转录转座子的基因组编辑技术和编辑RNA转录本的新方法也已经出现。最后，新的基因组编辑工具的创建继续与递送方法的发展相伴而行，这对治疗应用构成了重大挑战。 总的来说，这些进步反映了快速发展的基因组编辑领域的动态，其中每种新方法都提供了互补的优势，以解决基因操作的各种需求和挑战。 此外，对于DNA双链断裂的基因毒性以及同源定向修复（HDR）低效率的担忧进一步推动了“第二代”CRISPR技术的发展，这些技术在不依赖于DNA双链断裂形成和HDR的情况下介导基因组编辑，其中最具代表性的是碱基编辑器（base editor，BE）和先导编辑器（prime editor，PE）。目前可用的CRISPR基因组编辑技术主要包括CRISPR-Cas9、CRISPR-Cas12a、碱基编辑、先导编辑、转录调控、RNA编辑，这为基因组编辑提供了更具针对性的方法，特定技术特别适合某些类型的编辑或递送模式。但虽然这些基因组编辑工具包的新增内容对解决与规范化CRISPR基因组编辑相关的许多限制做出了显著贡献，但它们在编辑活性、特异性和递送方面仍然存在一些限制。 过去十年，基因组编辑领域从一个新兴的科学追求转变为一种变革性的生物技术力量。第一代CRISPR技术主要基于内源性修复或位点特异性DNA双链断裂（DSB），已被第二代技术，例如碱基编辑和先导编辑所补充，这些技术可以在不产生DSB的情况下直接靶向DNA修饰，通常被认为更安全，并产生更可预测的编辑结果。新兴第三代CRISPR技术正在开发中，以解决该领域中两个主要未满足的需求：实现大片段DNA序列的精确插入，以及通过表观基因组工程实现在没有任何基因组编辑的情况下进行基因调控。这些和其他技术的持续进步是由两种方法实现的：一方面，通过挖掘宏基因组来发现新的分子系统，另一方面，通过合成生物学和人工智能支持的分子工程。 基因组编辑的现状最好地体现在不断扩展的新技术和方法的组合中，这些技术和方法主要基于源自CRISPR-Cas系统的RNA引导分子工具，彻底改变了我们精确和轻松地操纵遗传物质的能力。当前的发展趋势表明，这些技术将继续得到改进，在特异性、效率和传递机制方面逐步提高。值得进一步研究的领域将包括开发更具特异性和免疫原性的递送载体、减少脱靶效应以及增强对编辑结果的控制，从而提高基因组编辑的准确性和精度。展望未来，与纯粹基于蛋白质的技术相比，核酸引导系统可能仍然是基因组编辑的核心，因为它们具有简单的可编程性和适应性。然而，它们的应用模式可能会演变，可能会转向更瞬时性的编辑方法，以最小化意外长期基因变化的风险，或者通过瞬时递送来最小化基因组的破坏和免疫反应。 随着第一代CRISPR技术已经通过体外编辑被批准用于临床治疗镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血等疾病，以及体内基因编辑疗法的出现，限制未来广泛的基因组导向的治疗发展的瓶颈将不再是缺乏安全、高效或精确的基因组编辑器。主要挑战将在于递送方法，特别是对于血液和肝脏以外的器官以及某些体外细胞类型。体内递送方法的进步，例如mRNA疫苗开发中所见，可能会显著促进CRISPR技术的应用。此外，即使是目前可用的CRISPR方法编辑的组织和细胞，也需要更多的基础研究来确定安全的编辑靶点。因此，随着新传递载体的开发以及致病变异及其纠正策略的表征，可以通过CRISPR治疗的疾病范围将不断扩大。预计CRISPR领域外的进展将有助于推动这些技术向新的方向发展，增强其功能。在这种背景下，人工智能（AI）的兴起将使我们能够准确地模拟复杂的基因组编辑场景，预测靶向和非靶向编辑结果，并设计更强大的基因组编辑器，从而加快实施安全治疗方法的步伐。 伦理和社会影响，特别是涉及人类生殖细胞基因组修改的问题，将继续成为基因组编辑讨论的前沿。随着人类体细胞编辑成为现实，治疗性和非治疗性生殖细胞编辑的前景，以及对人类基因组进行可遗传改变的潜力，提出了深刻的伦理问题，全球社会必须加以解决。由于人类胚胎的研究表明，CRISPR基因组编辑技术在用于生殖目的的生殖细胞编辑方面不够安全或有效。此外，生殖细胞编辑的治疗效用有限，可能只对少数人有益。然而，对于基因组编辑技术的治理和负责任的管理，国际共识的紧迫性不能被夸大，特别是考虑到其快速发展、不断改进和广泛采用。 总的来说，尽管存在这样那样的挑战，但CRISPR基因编辑的未来是光明的。它不仅有潜力推动研究突破和革命人类医学，还有潜力提高农业生产和应对气候生态挑战，从而为子孙后代建立一个更健康、更可持续的未来。
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  • 《哈佛大学发布基因组编辑资料》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2019-11-22
    • 什么是基因组编辑？ 基因组编辑（Genome Editing）也称“基因编辑”（gene editing），是“使科学家能够改变生物体DNA的系列技术”。这些技术通过在基因组内部目标位置添加、改变或去除遗传物质来编辑DNA。 基因组编辑其实不算新鲜，科学家们早已使用各种技术创造了数十年的遗传修饰生物（GMOs），但这些技术往往缓慢、昂贵且无法安全可靠地用于人类治疗。随着被称为CRISPR-Cas9系统的发现，比现有技术更快、成本更低、更准确的编辑系统应运而生，诸如ZFNs和TALENs系统。CRISPR-Cas9改编自一种天然存在的、保护细胞免受病毒感染的细菌基因组编辑系统，科学家们已经证明CRISPR可通过在预定的靶位点切割DNA在人体细胞中起作用，从而允许科学家插入不同的DNA序列。 （1）基因组编辑的关键优势与应用 基因组编辑的主要作用在于人类健康和疾病治疗，同时还有一些其他方面应用（见表1）：它可用于提高农业生产力、食品安全性和食品的营养质量；通过基因组编辑可以使物种更能抵抗疾病和气候变化，也可促进环境保护；此外，利用基因组编辑改进工业生物过程和生物燃料也会产生额外的好处。 （2）基因组编辑技术的作用与局限 目前关于CRISPR的研究主要集中在动物和实验室培养模型上，人类应用领域方面的研究也在逐渐增多。基于CRISPR的治疗方案已在人体中得到了初步应用，它可治疗甚至治愈一些单基因遗传疾病，如囊肿性纤维化、血友病和镰状细胞贫血症。在某些类型的癌症中，针对工程细胞的免疫治疗试验也正在进行。从中期来看，CRISPR可用于降低遗传基础更复杂的其他疾病的总体风险，但许多包括心脏病、糖尿病、神经系统疾病和精神疾病在内的常见疾病虽有数十或数百种已知的遗传风险因素，但往往也受一系列诸如压力、饮食和毒素暴露等环境因素的影响，因而目前这项技术的应用存在一定的局限，不过今后可能会有越来越多的进展。 现行监管与治理框架 围绕人类基因组编辑的监管和治理框架目前分为两个不同类别，即种系编辑框架和体细胞编辑框架。种系编辑是对人类卵子、精子或胚胎的修饰，用于改变尚未出生的人的遗传物质，这种改变可以传递给后代。体细胞编辑则是对诸如肝脏、心脏或大脑等不会传递给后代的细胞遗传物质进行修饰。 （1）种系编辑规范 许多国家都对人类胚胎实验进行了限制，且大多数发达国家都通过了禁止或取消人类种系编辑的法律，包括加拿大、德国、法国、韩国和美国。自1979年以来，美国国立卫生研究院的人类胚胎研究小组一直坚持“14天规则”，即将人类胚胎研究限制在其产生或发育阶段的14天之内。 （2）体细胞编辑框架（不可遗传的遗传变化） 直体细胞编辑的监管程序属于医疗产品的监管范围，并受临床试验过程的约束。 （3）国际治理框架 围绕人类基因组编辑技术的伦理和监管框架，国际上已进行了多次对话。在2016-2018年间，经济合作与发展组织（OECD）的科学技术和创新主任主持了一系列围绕体细胞基因组编辑的国际会议。经合组织成员国政府、科学家、医生、生物伦理学家、民间社会和其他相关人士都共同探讨了技术现状和利益相关者的关注点。会议表明，成员国立法机构和监管机构之间可能需要协调一系列问题，包括： •进行特定基因组编辑可接受的风险程度； •当多方观点未达成一致时，应用哪一方的宗教或文化价值体系来决定什么样的应用可以被接受？ •如何将公众意见纳入每个国家的决策过程？ •领导者如何确保公众成员有足够的基因知识能够参与决策？ 公共目的考量 基因组编辑疗法正处于人类试验的初始阶段，因此其可行性、安全性和影响程度仍然未知。一些关键变量最终将决定基因组编辑技术在未来的使用方式，目前已知的变量包括： •技术可行性——细胞基因编辑是否可以有效地介导成年人的健康结果以及它对于哪些疾病是有效的。 •安全性——受影响者的健康结果及其对基因组编辑的免疫反应。 •所有权和创新——技术是由少数专利持有者拥有并限制其他创新者使用，还是可被广泛拥有和使用。 •可及性——治疗和改进是可供所有人享用还是只有少数人能够负担并使用，以及这种技术在先进经济体和新兴经济体中的可用程度。 •控制——访问权限对所有人开放还是需要专门的许可证才可使用该技术; “生物黑客”、自我实验是否被允许。 （1）短期问题 以下伦理问题对正在进行的研究和临床试验有直接影响： •人类胚胎实验的伦理——人类胚胎实验应以何种限度进行将是各国的持续争议点。公众对人类基因组编辑的看法以及各国家利益相关者的倡导活动之有效性都将影响其结果。 •临床试验——体细胞中人类基因组编辑的临床试验面临与其他形式的医疗产品相同的道德问题，包括获取患者的同意、确保患者的安全、平衡尤其是第一次人体试验的风险与收益等。 在人类健康方面，应用不直接编辑人类DNA的CRISPR技术也存在一些忧虑： •生物安全忧虑——CRISPR技术使得病原体的基因编辑可被广泛实现，但其生物安全威胁评估尚无定论。 •生物多样性忧虑——些饱受推崇的CRISPR“基因驱动”应用，例如通过植入缺陷基因降低携带疟疾的蚊子传播病原体的能力，这可能会对整个生物多样性、农业、粮食安全和气候稳定造成意想不到的后果。 （2）中期问题 当人类基因组编辑技术变得更加先进并可用于医疗领域时，可能会出现一些其他问题，包括： •定价及报销——人类基因组编辑治疗存在价格欺诈的风险以及国家和私人保险公司的差异化报销比，这可能会导致人口健康结果（population health outcomes）的显著差异。 •自主性——如果消费者可以自己动手使用该技术，则可能会出现关于消费者自我管理或实验的安全性问题。自行基因编辑不大可能与临床治疗具有同等的安全性和有效性。 •许可与授权——当一些患者无法在主流医疗环境中获得服务时，他可能会转向未经授权的诊所寻求基因组编辑服务。因此需要许可制度或其他保护措施以确保患者的安全。 （3）长期问题 从长远来看，一旦一项技术变得成熟和普遍，其影响就会变得更加难以预测。人类基因组编辑技术的广泛使用可能会产生严重的社会影响，虽然这些后果在未来很长一段时间内可能不会发生，但在技术发展的初始阶段时刻考虑到这种后果是非常重要的。 •社会不平等——如果基因组编辑被广泛采用且只有特定群体才可享用，社会不平等现象可能会被加剧，国家内部以及发达国家和发展中国家之间的经济鸿沟也将被扩大。 •定向进化——些国家可能会强制进行基因组工程来减少国家医疗保健支出和残疾支出，或为追求某些国家目标（人口智力、种族或民族构成）利用该技术开展优生学（eugenics）项目。
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