《上皮 - 间质转化和肾脏纤维化的其他新机制》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2016-07-01
  • 肾脏纤维化是慢性肾脏疾病的不可避免的结果。它是一个复杂的现象通过不同的细胞成分和信号通路的复杂网络之间的相互作用,它们共同导致的肾功能和疤痕组织替代肾实质损失管辖。一个巨大的努力,最近已了解导致肾脏纤维化的细胞和分子机制。这个过程的蜂窝主角包括肌纤维母细胞,肾小管上皮细胞,内皮细胞和免疫细胞。我们在这里讨论的最近的研究结果,其中包括局部上皮至间质转变(EMT),在发起和组织纤维化和慢性肾脏病(CKD)的发展。这些机制的深刻理解将允许有效的治疗方法的发展。

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    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-06-21
    • 5月11日,国际学术期刊EBioMedicine在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组最新成果:Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) promotes TGF-β-induced renal tubular epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and renal fibrosis through the PI3K subunit p110δ。该研究发现关键分子RUNX1通过促进PI3K亚基p110δ的表达,激活AKT,促进TGF-β介导的肾小管上皮细胞EMT和肾纤维化的发生发展。 EMT是促进肾纤维化发生和发展的重要机制,而肾纤维化是多种肾脏疾病共有的终末病变之一。寻找能够调控肾小管上皮细胞EMT的关键分子,对于阻断肾纤维化至关重要。 转录因子RUNX1是血系分化发育的关键转录因子,2016年王红艳研究组发现RUNX1能调控巨噬细胞Toll样受体-4(TLR4)介导的炎症反应,利用RUNX1的抑制子显著阻断细菌脂多糖LPS诱导的内毒素休克(J Biol Chem. 2016;291: 22011-22020)。近年来,RUNX1在非免疫细胞中的作用逐渐受到大家关注。在王红艳和上海交通大学附属瑞金医院教授周同的共同指导下,硕士生罗茂财等发现在肾纤维化病变组织中,RUNX1表达水平升高,进一步研究证实TGF-β-SMAD3能促进RUNX1表达;在肾小管上皮细胞特异性敲除Runx1可阻止TGF-β诱导的肾小管上皮细胞EMT,并降低单侧输尿管结扎或者叶酸诱导的肾纤维化,缓解肾脏炎症和提高肾功能;相应的分子机制主要由RUNX1作为转录因子,促进肾小管上皮细胞表达PI3K亚基p110δ,增强AKT活性,进而促进肾小管上皮细胞EMT和肾纤维化的发生发展。该工作首次提出RUNX1作为潜在新靶点,为临床阻断肾纤维化提供新的治疗思路。 该工作得到国家自然科学基金委、中国科学院先导项目、科技部的资助,并获得生化与细胞所的动物实验技术平台、细胞生物学技术平台、分子生物学技术平台的大力支持。
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    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-02-26
    • 2024年2月23日,西达赛奈医学中心等机构的研究人员在Science发表题为SOX9 switch links regeneration to fibrosis at the single-cell level in mammalian kidneys的文章。 在同一微环境中控制有或没有纤维化的愈合步骤尚不清楚。急性肾损伤 (AKI) 后,受损的近端肾小管上皮细胞激活 SOX9 进行自我修复。使用多模式方法对损伤诱导的 SOX9 谱系进行头对头比较,该研究确定了修复上皮细胞的动态 SOX9 开关。 再生上皮细胞的谱系使 SOX9 沉默并在没有纤维化的情况下愈合 (SOX9on-off)。相比之下,具有未恢复的顶基极性的谱系在持续的再生努力中保持了 SOX9 活性,这被确定为 SOX9on-on Cadherin6pos 细胞状态。这些重编程的细胞产生大量的单细胞 WNT 活性,以引起邻近成纤维细胞的纤维增殖反应,从而将 AKI 转化为慢性肾病。移植的人肾脏显示出相似的 SOX9/CDH6/WNT2B 反应。因此,该研究发现了一种上皮修复状态的传感器,其活性决定了有或没有纤维化的再生。