《基因测序同质化严重 100美元测序门槛待突破》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2019-05-21
  • 全球基因测序产业市场规模在2022年将达到124.5亿美元,其中亚太地区将达到23.9亿美元。到2020年,中国基因测序行业市场规模将达到98亿元左右。

    基因测序行业市场规模有多大?仅以人体来说,全世界现在有超过70亿人口,但是有基因数据的才不到3000万。目前全球各国政府正主导本国人类基因组计划,共有13个国家出台人类基因组计划,覆盖全球数百万人口。

    中国基因测序行业大致经历了无监管、政府叫停、卫计委监管、全面发展四个阶段,2014年3月,卫计委监管基因测序行业之后,国家政策频频出台,助推行业发展。“十三五”期间,国家多项规划提出支持基因测序行业发展,研发基因测序新技术,将新型基因测序仪纳入重大产品研发重点发展方向等。

    尽管有政策利好不断推出,但决定基因测序爆发的关键因素在于测序价格。

    100美元关口等待突破

    未来对测序的需求还处在起步阶段,其中核心工作之一就是有能让人接受的测序服务价格。将人类全基因组测序价格降至100美元是基因测序行业追逐的共同目标。

    其中,基因测序仪资产重、投入大,处于基因检测行业上游位置,也是整个行业门槛最高的一环,降低基因测序价格,基因测序仪是最重要的环节之一。

    Illumina2010年推出HiSeqX,将基因组的成本降至1000美元。在推出NovaSeq6000时,Illumina称这款机器会带领行业走进100美元时代。

    可以预测的是,测序仪市场已经在爆发前夜,100美元时代或许已经不远。国内不少基因测序概念股今年年初也一度快速拉升,包括北陆药业(300016.SZ)、贝瑞基因(000710.SZ)、迪安诊断(300244.SZ)、安科生物(300009.SZ)、金域医学(603882.SH)、佐力药业(300181.SZ)、达安基因(002030.SZ)等。

    北陆药业是因为公司持有世和基因20%股份,后者为国内基因测序龙头企业之一,其国内首批肺癌靶点全覆盖NGS试剂盒已经获批,有望带动收入高速增长,2018年收入增速超过50%。

    在NIPT业务板块的发展上稳扎稳打,技术上依托Illumina的NextSeqCN500测序平台的贝瑞基因,产品可搭载高通量芯片和中通量芯片两种测序芯片。

    安科生物上市十年,通过自主创新与外延收购丰富产品线和产业布局,目前已形成基因检测、诊断、靶向药物开发、肿瘤免疫治疗、细胞治疗等精准医疗全产业链布局。

    在质谱和基因检测两大平台逐步完善下,迪安诊断的产品竞争力和产品线优势都得到增强,正在全国化布局下进一步延伸渠道网络,中银国际对此给出了买入评级。

    金域医学则在2017年新增基因检测项目44项,并先后与全球基因测序巨头Illumina、“NIPT(无创产前检测)之父”卢煜明开展深度合作。随着公司技术的不断成熟和高端个性化检测项目需求的提升,特检类收入占比有望进一步提升。

    此外,国内不乏基因测序仪相关概念股,也有创业公司切入该领域。因操刀人类首例基因编辑婴儿陷入舆论旋涡的贺建奎,亦曾创立公司发布测序仪。

    梳理发现,目前国内从事基因测序服务的公司已超过600家,其中华大基因前高管出走成立的公司就超过30家。这600多家公司里有自己的技术、产品、实验室的公司不超过200家。

    生产测序仪需要机械、电子、化学、物理、分子生物学、信息软件等多学科技术结合,高端装备制造业似乎也难以涵盖测序仪的生产工艺范围。除了新能源和空间技术,测序仪的研发生产融合了所有在第三次工业革命中出现的新技术。用于临床需要大规模试验,量产更是需要对供应链的掌控,这并非创业公司所能切入的。

    实际上,如此细分领域有数百家公司,致使国内基因测序服务同质化严重,对营销的投入力度远超过研发。部分创业公司发布的测序仪实际上是“贴牌”测序仪,即采购测序仪后稍加改造贴上公司商标;也有不少名字里含有“基因”的公司,业务仍以销售为主。

    基因测序谁是王者

    目前全球范围内拥有高深度人全基因组测序技术平台的代表企业主要是中国的华大智造和美国Illumina,后者为全球测序仪的主导者。

    从财务数据看,华大智造和Illumina不在一个量级。2018年上半年,Illumina营收为16.12亿美元,是华大智造同期的40倍左右。但华大智造营收增速更快,三年来收入复合增速超过200%。而Illumina2018年收入较之三年前(2015年,22.20亿美元)只增长了50%,三年来收入复合增速不足20%。

    Illumina最新的测序仪NovaSeq6000发布于2017年,NovaSeq6000系统最大输出为6000Gb(接近6TB),运行时间为19~40小时,如果要完成6000Gb的输出量NovaSeq6000运行时间为40小时。这也是当时市场上最为先进的测序仪。

    2018年10月,华大智造发布超高通量测序仪MGISEQ-T7。T7单日数据量可达6Tb,仅以日产出6TB数据的速度来看,T7已经超过Illumina的NovaSeq6000。华大智造称,T7目前已收到来自全球客户共两位数的预定意向。

    从研发投入来看,2016~2018年,Illumina研发费用分别为5.04亿美元、5.46亿美元和6.23亿美元。相比之下,华大智造成立至今研发投入总计50亿余元人民币,并不算多。

    在测序仪盈利能力方面,尽管华大智造管理层三缄其口,但作为华大基因关联公司,华大智造核心财务数据还是得以暴露。

    华大智造2017年收入为5.03亿元,净利润仅为619.22万元。进入2018年后,华大智造盈利能力迅速提高。2018年上半年,华大智造营收为2.76亿元,净利润为4954.17万元,占比达17.95%;同期华大智造全资子公司武汉华大智造科技有限公司营收为5673.44万元,净利润为1079.72万元,占比为19%。截至目前,华大智造测序仪全球装机量超过1100台,范围涵盖16个国家及地区,用户超过300家,累计产出数据超过20PB,发表高水平科研论文超过300篇。

    但值得注意的是,华大智造的关联交易占比非常高,甚至因此遭到深交所问询,其最大的客户是华大基因,两家公司最终实控人可追溯至华大控股。2017年华大基因向华大智造采购额为2.92亿元,为华大智造贡献超六成收入;2018年上半年,华大基因向华大智造采购额为1.37亿元,占华大智造营收比例接近一半;同时期华大基因向武汉华大智造科技有限公司采购额为4285.12万元,占后者营收比例超过七成。

    如果说高关联交易率令华大智造盈利能力存疑,美股上市公司、全球基因测序仪龙头公司Illumina的财务数据,则能作为测序仪公司盈利能力的重要参考。Illumina财报显示,2018财年公司收入为33.33亿美元,净利润为8.26亿美元,净利率为24.78%。

  • 原文来源:https://www.yicai.com/news/100194409.html
相关报告
  • 《全基因组测序在结核病传播研究中的作用和价值》

    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2019-07-11
    • 结核病(TB)仍然是全世界严重的公共卫生威胁。从理论上讲,结核分枝杆菌复合体(MTBC)菌株分类的全基因组测序(WGS)的最终解决方案使得该技术在流行病学研究调查中非常有吸引力。 研究人员在Pubmed数据库中选取了69份同行评审的出版物,以总结其中有关WGS在结核病传播检测中的作用和位置的证据。 来自超过30份出版物的证据表明,菌株之间<6个单核苷酸多态性(SNPs)的临界值有效地排除了不是最近传播的结果的病例,并可用于鉴定人与人之间结核病直接传播涉及的药物敏感菌株。 在8项研究中,WGS识别流行病学相关分离株的敏感性高达100%,特异性(17-95%)高度依赖于环境。耐药性和特定的系统发育谱系可能与影响遗传距离的加速突变率有关。WGS可能用于区分真正的复发和再感染,但在发病率高、多样性低的环境中,这需要考虑流行病学联系和少数等位基因。从四项研究中获得的关于宿主多样性的数据表明,需要根据少数等位基因的比例制定接受或拒绝WGS相关结果的标准。 综上所述,WGS将有可能会采取更有针对性的公共卫生行动,以防止对虚假集群进行不必要的调查。尚未就原始数据质量控制处理标准、分析管道和报告语言的标准化达成共识。
  • 《与Sanger测序齐名的另一种测序技术为何消失?》

    • 来源专题:转基因生物新品种培育
    • 编译者:zhangyi8606
    • 发布时间:2018-07-13
    • 当DNA测序技术在20世纪70年代闪亮登场时,有两种技术引起了广泛关注。不过,若干年后,大家只熟悉Sanger测序。那么,另一种技术究竟发生了什么? 在20世纪70年代中期,两种直接测序DNA的技术被开发出来,其中一种是广为人知且沿用至今的Sanger双脱氧链终止方法,另一种是现在几乎被人遗忘的化学测序方法,Maxam–Gilbert测序。 这种测序方法是由美国哈佛大学的Walter Gilbert和他的学生Allan Maxam开发的。1980年,Frederik Sanger和Walter Gilbert因“在测定核酸碱基序列上的突出贡献”而分享了当年的诺贝尔化学奖。 事实上,Maxam–Gilbert方法一开始比Sanger测序更为流行,因为它可以测序双链DNA,而Sanger技术需要克隆后产生单链DNA。不过,随着新技术的出现,Maxam–Gilbert方法逐渐消失。 如何诞生 Gilbert曾经是一名物理学家,当他遇见James Watson后,开始对分子生物学感兴趣。Gilbert知道DNA序列携带了生命的密码,是从父母传递给后代,但在当时,人们根本不知道DNA序列是什么。 在60年代,Gilbert和他的同事完成了分离lac阻遏物的研究,这种蛋白质与DNA的特定区域结合。然后,他们尝试分离这段DNA区域。当蛋白与特定区域结合时,他们利用DNase酶来消化DNA的其他部分。lac阻遏物的结合保护了这一区域,使得他们成功分离。 不过,他们发现DNA测序方法的开发既困难,又费力。他们试图将DNA片段复制到RNA中,并设法通过酶分解以及电泳分离来测定RNA序列。这种方法似乎有效,不过极其慢,花了两年才确定24个DNA碱基,大约每个月一个碱基。 之后,一名俄罗斯人拜访了Gilbert,尝试说服他做一项实验:通过化学试剂来修饰与lac阻遏物结合的DNA。如果他们能够将DNA上的鸟嘌呤(G)甲基化,那么就有可能区分每个碱基。Gilbert认为这是一项艰巨的任务,前景渺茫。不过,半年后俄罗斯人又来了。 他们尝试用限制性内切酶来切割DNA,获得长度大约在100 bp的片段,然后在DNA片段的一端加上放射性标记。G的甲基化会影响它,使得DNA在这个点断裂。 “这无疑是一种测序方法。唯一的问题是你是否能够通过观察A和G来测序DNA?”Gilbert评论道。于是,他们又开始寻找化学试剂,来选择性地处理C或T。 Maxam–Gilbert方法最终于1975/76年诞生,那篇详细介绍它的文章于1977年发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上。Gilbert的学生最终成功测序了长达5000 bp的质粒。 如何测序 Maxam–Gilbert测序方法的第一步是将选定的DNA片段变性成为单链,然后用放射性的磷32标记,通常在5’端。第二步是切割DNA链,利用哌啶和硫酸二甲酯来选择性攻击嘌呤碱基,利用联氨(肼)来选择性攻击嘧啶碱基。 通过使用不同的试剂组合,你可以选择性地切割DNA,让它在指定的地方断裂,比如C;C+G;G或G+A。将DNA样品上样到带有不同试剂的试管中,将产生不同的DNA片段。之后将这些片段上样到聚丙烯酰胺凝胶中,通过电泳区分DNA片段的大小。 在读取序列时,你需要从凝胶底部的小片段开始,然后依次推进。如果条带出现在G反应和G+A反应的泳道,那么这个碱基就是G。类似地,如果条带仅仅出现在G+A的泳道,那么它就是A。这个过程也同样适用于C和C+G泳道。 如何消失 尽管Maxam–Gilbert方法一度成为最流行的测序方法,但最终还是消失了,这其中有几个原因。首先,它相当耗时。整个过程涉及到多个步骤,它们本身都很耗时。其次,步骤越多意味着犯错的机会越大。如果出现错误,结果无法重复,那么错误排查也是一个大问题,需要花不少时间。 这种方法需要花几天的时间才能确认200-300个碱基,因此在规模放大时也遇到困难。考虑到人类基因组包含30亿对碱基,Maxam–Gilbert方法的消失也就不难理解了。就健康和安全而言,它也不是最佳的选择。需要用到大量的放射性物质,以及联氨这种已知的神经毒素。 相对而言,Sanger测序要简单一些。同时,其他技术也在快速发展。这一切使得Maxam–Gilbert化学测序方法最终失去了吸引力。到了20世纪80年代,Sanger测序成为人们的新宠。 Gilbert在开发测序方法时并没有预料到DNA测序终有一天将被用于全基因组的测序,直到1985年他应邀参加一个会议。 “我参加了那次会议,认为这是我听到的最愚蠢的事情。这比我们现在测序的东西要大得多。不过在会议上,考虑到技术所处的位置,我意识到还是有可能测序基因组的,然后我成了基因组测序理念的倡导者,”Gilbert说。 “在我开始测序时,每个月测一个碱基,如今是一个下午测数十亿个碱基。作为整个过程的参与者,我也觉得这不可思议。” 正如科学研究的各个分支一样,理论和技术的进化都是不可避免的。现在流行的技术,也许十年后已无人提及。不过,对于这种经典方法的消失,大家难免还是有一些失落和不舍。