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《每日一次800mg磺胺甲恶唑用于治疗结核病的药动学评价》

  • 来源专题：结核病防治
  • 编译者： 李阳
  • 发布时间：2016-04-15

  • 当前用于治疗耐多药结核（MDR-TB）的抗结核药物数量不足。其中复方新诺明是一种可用药物，已成为治疗TB-HIV合并感染患者的常规药物。然而，有关复方新诺明用于治疗结核患者的药动学（PK）和药效学（PD）参数方面的数据还很有限。基于此，来自荷兰格罗宁根大学医学中心（UMCG）、荷兰国家公共卫生和环境研究院（RIVM）以及荷兰奈梅亨大学医学中心等机构的研究人员合作评价了复方新诺明的有效成分——磺胺甲恶唑的PK参数和体外PD方面的数据，其相关成果于2016年4月11日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

    研究人员以12名18岁以上的药物敏感性结核患者为分析样本，开展了一项前瞻性药动学研究，具体为给予患者每日一次口服复方新诺明960mg，并采用Mw£harm 3.81建立群体药代动力学一室模型，用于计算ƒAUC/MIC比值以及游离药物浓度超过MIC的时间（T>MIC）。

    结果显示，群体模型的药动学参数为（几何平均值±SD）：代谢清除率（1.57 ± 3.71）L/h、分布容量（0.30 ± 0.05）L*kg/瘦体重、药物清除率-肌酐清除率的比值（0.02 ± 0.13）、γ分布速率常数（2.18 ± 1.14）以及γ分布形状因子（2.15 ± 0.39）；检测到磺胺甲恶唑游离部分的比例为0.3，并在0.2-0.4的范围内变动；最小抑菌浓度（MICs）的中位值为9.5mg/L（四分位距为4.75-9.5），ƒAUC/MIC比值的中位数为14.3（四分位距为13.0-17.5）；ƒ T>MIC百分比在给药间隔的43%至100%之间变动。

    综上所述，研究所得的PK和PD相关数据可用于进一步明确治疗耐多药结核病的复方新诺明给药方案。

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    • 编译者：蒋君
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    • 对耐多药结核病（MDR-TB）患者进行药代动力学（PK）和药效动力学（PD）分析，测定耐多药结核病（MDR-TB）患者Delamanid每日两次（BID）100mg和每日一次（QD）200mg的累积反应分数（CFR），以达到80%最大功效的药效学指标（PDT）。首先，在慢性肺结核小鼠模型中，用药物浓度-时间曲线下24小时以上的面积除以最小抑制浓度（AUC0-24hr/MIC），其中PDT为252，确定Delamanid疗效的PK/PD指数。其次，在结核中空纤维系统模型中，血浆等效PDT在对数相细菌中为195，在ph5.8培养中为201。第三，两个早期杀菌活性试验的Delamanid血浆AUC0-24hr/MIC和痰细菌数量下降数据表明，临床PDT的AUC0-24hr/MIC为171。最后，在两个耐多药结核病临床试验中，目前批准的100mg BID剂量的CFRs被确定在95%以上。在一项Delamanid试验中，给予100 mg BID 8周+200 mg QD 18周评估200 mg QD剂量的累积反应分数（CFR）为89.3%（基于小鼠PDT），而在其他PDT上的CFR为>90%。对于200 mg QD剂量，QTcF间隔延长比100 mg BID剂量低约50％。综上所述，尽管耐多药结核病患者的100 mg BID和200 mg QD的CFR接近或高于90％，但每天一次的delamanid剂量给药更为方便，并且对QTcF延长的影响较小。
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  • 《止疼药用于治疗耐药结核病》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2015-03-30
    • Weill Cornell医学院的研究者们发现，一种正被发展中国家广泛使用且每日只需2分钱的非专利性抗感染药物在实验中能够杀死复制期和静止期（非复制期）耐药性结核杆菌，而当前只有很少几种抗结核药能做到这一点，并且对它们耐药的结核正在蔓延。 PNAS已在线报道该研究成果，该发现给世界上约50万例已经对“标准抗结核治疗”耐药的肺结核患者带来了潜在新疗法。但研究者担心oxyphenbutazone（羟基保泰松）可能不会被用于结核的临床试验。 在实验了上千种已被证实对结核杆菌有效的药物之后，Weill Cornell的Carl Nathan医生及其团队终于发现了羟基保泰松能杀死耐药性结核杆菌，他们称其“完全是个意外”。这种已经上市的药物将被重复利用，很快就会有关于它的新用途（抗结核）的实验。Dr. Nathan说：“如果能用羟基保泰松在TB病人体内做实验，也许它真的能拯救生命。在20世纪50年代早期，羟基保泰松在市面上作为一种专利药品被用于类风湿性疼痛的治疗，但到70年代，它失去了专利权，也失去了以往的市场统治地位。当前，想在美国开展该药的临床实验很困难，因为它已经非常过时了，目前也主要被当做兽药用于止痛。如果药厂认为该药品不能带来利润，那么他们就不会投钱进行临床实验。这也是为什么在世界上大部分地方，该药仅被当做非专利性止痛药出售。此外，羟基保泰松的确已被证实有毒性。如果有更安全的药物可选，那么它也不是治疗疼痛的必须品。但当治疗TB时，它的主要毒性作用出现的概率比主要副作用出现的概率要小。” 此外，目前抗结核治疗存在的一个主要问题是即使正在接受治疗，结核菌在体内仍可以凭借一种静息（非复制）状态“躲避”治疗。因此了发现可攻击静止状态的结核杆菌的药物，Dr. Nathan的团队首先发现了四种可以使细菌在体内维持静息状态的情形：低氧状态，轻度酸性环境，进食脂质取代糖类，少量的天然保护分子NO。研究团队把这些情形复制到试管里，之后系统地测试了上千种药物的抑菌效果，在测试了5600种药物之后，他们发现了羟基保泰松。 Nitazoxanide是一种高安全性的药物，正在申请专利用于抗感染。据Dr. Nathan说，关于如何实验它对TB的治疗已经开始有争论，但目前这些争论已经停止，源自与oxyphenbutazone同样的问题：在小鼠体内代谢太快，根本无法进行实验。 Dr. Nathan认为在动物体内测试oxyphenbutazone与 nitazoxanide治疗TB完全没必要，因为在实验室中它们的抗TB效果已得到充分证实，而且在人体内的使用也相当安全。对于这种死亡率很高又缺乏治疗手段的传染性疾病来说，它们的使用迫在眉睫。
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