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《罕见病新药速递！Alnylam公司RNAi药物lumasiran治疗原发性高草酸尿（PH1）大幅降低尿草酸水平》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-06-10

  • Alnylam制药公司是RNAi药物开发领域的行业领头羊，该公司与赛诺菲合作开发的一款RNAi药物patisiran目前正在接受美国FDA的优先审查和欧盟EMA的加速审查，该药用于遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性的治疗。FDA预计将在今年8月11日做出最终审查决定，如果获批，patisiran将成为RNAi现象被发现整整20年以来上市的首款RNAi药物。

    近日，Alnylam公司公布了另一款RNAi药物lumasiran治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）的一项I/II期临床研究更新的中期数据。该数据来自研究的Part B部分。Part B是一个随机（药物：安慰剂=3:1）、双盲、安慰剂对照研究，队列1和队列2分别接受每3个月一次1mg/kg剂量和3mg/kg剂量lumasiran治疗，队列3接受每3个月2次3mg/kg剂量lumasiran治疗。

    数据显示，3个队列接受lumasiran治疗后，患者尿草酸水平平均减少了64%。所有lumasiran治疗的患者经历了尿草酸盐低于0.7mmol/24hrs/1.73m2，该阈值水平与终末期疾病病情进展降低有关。在治疗第85天，lumasiran治疗的患者维持尿草酸平均降低63%（范围：49-73%）。安全性方面，lumasiran的一般耐受性良好，没有发生治疗相关的严重不良事件或停药。Alnylam计划在2018年中启动III期研究。

    Alnylam公司认为，尿草酸水平的有效且持久的降低效果支持了lumasiran每3个月一次皮下注射方案。此外，这些结果继续支持了一个假设，即抑制乙醇酸氧化酶（GO）具有降低肝脏草酸产生并可能使其正常化的潜力，从而潜在地阻止PH1疾病的进展。

    PH1是一种超级罕见病，由过量的草酸生成导致肾衰竭，具有显著的发病率和死亡率，目前尚无批准的治疗方法。PH1通常在儿童期发病，需要立即进行有效的干预，晚期患者除了透析之外别无选择。

    lumasiran是一种皮下注射的RNAi药物，搭载了Alnylam公司最新的ESC-GalNAc递送平台，能够降低肝脏中GO的水平，从而消耗生成草酸所需的基质，减少草酸生成。监管方面，美国FDA已授予lumasiran的突破性药物资格，这也是Alnylam药物管线收获的第3个突破性药物资格。欧盟方面，EMA已授予重点药品快速审评（PRIME）资格。

  • 原文来源：https://www.biospace.com/article/releases/alnylam-reports-updated-positive-results-from-phase-1-2-study-of-lumasiran-in-patients-with-primary-hyperoxaluria-type-1-ph1-/
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  • 《Rivfloza获批用于1型原发性高草酸尿症》
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    • 10月2日，美国FDA批准诺和诺德RNAi疗法Rivfloza（nedosiran）注射液（80 mg、128 mg或160 mg），用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平，这些患者的肾功能相对良好。 原发性高草酸尿症（PH）是一种超罕见、危及生命的遗传病，根据基因突变分为三种已知亚型PH1、PH2和PH3。这些基因突变引起的代谢酶缺乏，导致草酸盐的过度产生。草酸盐的过量积累会引起复发性肾结石、肾钙质沉着症和慢性肾病，可能进展为需要透析的终末期肾病。 Rivfloza是一种每月一次、皮下注射的RNAi疗法。可通过与表达肝乳酸脱氢酶（LDH）的mRNA结合，抑制该蛋白表达，这是导致草酸盐过度生成的关键代谢酶。Rivfloza原初由Dicerna Pharmaceuticals开发，诺和诺德于2021年收购该公司并获得该疗法权益。
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  • 《全球第二款RNAi药物！Alnylam高度创新药物Givlaari获美国FDA批准，治疗急性肝卟啉症(AHP)!》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-11-21
    • Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的领军企业，该公司药物Onpattro（patisiran）于2018年8月获美国和欧盟批准，用于遗传性ATTR（hATTR）淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗。此次批准，使Onpattro成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。 近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准另一款RNAi药物Givlaari（givosiran），该药通过皮下注射给药，治疗急性肝卟啉症（AHP）成人患者。值得一提的是，Givlaari是Alnylam公司在过去16个月内获得FDA批准的全球第二款RNAi药物，也是GalNAc偶联RNA疗法的全球首次批准，标志着精密基因药物开发的一个重大里程碑。 Givlaari通过FDA的优先审查程序进行了审查并在新药申请（NDA）被受理后不到四个月内便获得批准，比预期大大提前。之前，FDA授予了Givlaari突破性药物资格和孤儿药资格。在欧盟方面，Givlaari正在接受欧洲药品管理局（EMA）的加速评估，之前已被授予了优先药物资格（PRIME）和孤儿药资格。 AHP是一类非常罕见的遗传性疾病，其特征是使人衰弱的、潜在危及生命的发作，对一些患者来说，疾病的慢性表现会对日常功能和生活质量产生负面影响。AHP的长期并发症包括慢性神经性疼痛、高血压、慢性肾病和肝病。Givlaari是一款变革性的药物，已被证实能够显著降低需要住院治疗、紧急就诊或在家中静脉注射氯化血红素的卟啉症发作的发病率，该药的批准为AHP患者、照料者以及诊断和治疗这些患者的医生提供了新的希望。 此次批准基于III期临床研究ENVISION的积极数据，这是有史以来最大规模的AHP介入研究。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国研究，在18个国家的36个临床中心对94例AHP患者进行了治疗。今年3月公布的数据，研究达到了主要终点和多个次要终点。具体而言，与安慰剂相比，Givlaari将AHP患者卟啉病年发生次数减少了70%（95%CI:60%,80%）。此外，Givlaari治疗也使静脉注射血红素的使用、尿中神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）表现出类似的减少。该研究中，Givlaari最常见的不良反应（至少20%的患者报告）是恶心（27%）和注射部位反应（25%），其他不良反应（发生率比安慰剂高5%）包括皮疹、血清肌酐升高、转氨酶升高和疲劳。如前所述，Givlaari临床开发项目中有一例患者出现过敏反应，经医疗管理解决。 AHP由4种亚型组成，每种亚型均由导致肝内血红素生物合成途径的一种酶缺乏的遗传缺陷引起：急性间歇性卟啉症（AIP）、 遗传性粪卟啉症（HCP）、混合型卟啉症（VP）、ALAD缺乏性卟啉症（ADP）。这些缺陷导致神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的积聚，ALA被认为是主要的神经毒性中间产物，引起疾病发作以及两次发作之间的持续症状。AHP患者经常会遭受慢性疼痛和无法忍受的、致衰性的疾病发作，可用的治疗方案有限。 Givlaari是治疗AHP的一款变革性药物，该药是一种皮下注射RNAi疗法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），开发用于治疗急性肝卟啉症（AHP）。该药每月给药一次，可持续显著降低诱导的肝脏ALAS1水平，从而将神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）降低至正常水平。通过减少这些中间产物的积累，Givlaari能够有效预防或减少严重和危及生命的AHP发作的发生，控制慢性症状，并减轻疾病负担。 Givlaari采用Alnylam公司的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性，并具有一个宽泛的治疗指数。Alnylam公司首席执行官John Maraganore博士表示：“Givlaari的批准，标志着GalNAc偶联RNA疗法的全球首次批准，代表了Alnylam科学家独特开创性技术的分水岭。我们相信今天的批准加强了RNAi疗法作为一种全新药物类别的前景和潜力，并使我们在实现Alnylam 2020目标——建立一个多产品、全球商业公司，拥有推动增长的深层临床管道和推动可持续创新的有机产品引擎——迈出了重要的一步。”
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