2024年2月28日，瑞士洛桑联邦理工学院Andrea Ablasser教授团队在Nature期刊上发表题为The CRL5–SPSB3 ubiquitin ligase targets nuclear cGAS for degradation的文章。
文章首先通过活细胞成像和定量图像细胞分析（QIBC）技术发现在细胞有丝分裂时，胞质中的cGAS会完全结合到染色质上，然后集中于子细胞的细胞核内。随着细胞周期的推移，子细胞中的核cGAS不断减少，而胞质中的cGAS增加。尽管通常认为这是核内cGAS转运到胞质中的结果，但通过光转化荧光标签的追踪发现，核cGAS实际上从未转运到细胞质中，而是在细胞核内被降解。通过大规模RNAi沉默筛选，研究者发现泛素化连接酶复合物CUL5，以及一个尚未被研究过的受体SPSB3对cGAS的核内降解起着重要的调节作用。
通过冷冻电镜三维重构技术，研究者成功解析了核小体NCP-cGAS-SPSB3复合物的结构。他们发现，受体SPSB3能够特异性识别cGAS C端末尾的一个在脊椎动物中保守的NN序列。利用CUL5复合物家族已知的结构，研究者构建了cGAS和SPSB3-CUL5-RBX2-ARIH2-UBiquitin泛素连接酶复合物的完整结构模型。在这个模型中，研究者观察到cGAS含有一个保守的赖氨酸对“KK”（lysine pair），紧邻泛素化酶的活性位点。通过质谱分析和体外泛素化筛选，研究者确认了这个保守的赖氨酸对是cGAS被泛素化降解的关键修饰位点。
通过对cGAS的SPSB3识别位点NN、以及泛素化位点KK进行突变，研究者观察到突变后的cGAS在细胞核中大量积累，并引发了干扰素相关基因的激活。相对于野生型而言，通过mRNA转染表达的降解抵抗突变型cGAS，在癌细胞中的留存以及免疫激活时间增强了四倍以上，为癌症免疫疗法提供了一个新的潜在的工具。
总的来说，该研究通过对cGAS在分子和细胞水平的深入研究，详细探讨了其在胞质中翻译生成后，如何依赖于细胞周期进行转运和降解，并详细解释了在细胞核中被泛素化降解的分子机制。这一研究系统性地阐述了cGAS在维持细胞免疫稳态方面的重要作用，除了核小体抑制之外，还强调了cGAS通过核内降解来维持免疫平衡的必要性。这为激活或抑制自身免疫系统提供了新的思路，对于免疫学领域具有重要的意义。
