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《美国科学家开展研究，向胎儿大脑注射CRISPR系统以治疗天使综合征》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 江洪波
  • 发布时间：2019-05-09

  • 3月6日，美国北卡罗来纳大学研究团队正在开发一种激进的CRISPR基因疗法，既通过向子宫内胎儿大脑注射AAV病毒介导的CRISPR基因编辑系统，以治愈一种严重的脑部遗传疾病——天使综合症。该疾病是位于15号染色体上的父本UBE3A基因不能正常表达所致。研究人员利用CRISPR/Cas9破坏掉沉默父本UBE3A基因的反义转录物，从而重新激活来自父亲的UBE3A基因的表达。小鼠实验和培养皿中生长的人神经细胞实验均已证明该方法的有效性，为这种基因疗法在人体中应用奠定了基础。但是，对产前胎儿大脑的基因编辑也面临伦理争议和安全风险。

  • 原文来源：https://www.theguardian.com/science/2019/feb/18/gene-therapy-could-treat-rare-brain-disorder-in-unborn-babies
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  • 《Cell重磅！美国科学家开发出通用型CART系统治疗癌症》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-05-02
    • 近日，来自MIT和波士顿大学的科学家们开发出了一种通用型CAR T细胞系统，相关研究发表在《Cell》上 ，文章题目为“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”。 该研究亮点如下： 1、开发了一种分离的、通用、可编程式（split, universal, and programmable，SUPRA）CAR 系统用于T细胞治疗； 2、SUPRA CAR可以很好地调控T细胞激活程度以消除毒性； 3、SUPRA CAR可感知多种抗原并做出响应以对抗癌症复发； 4、SUPRA CAR可以诱导控制细胞类型特异性的信号。 表达嵌合抗原受体（CARs）的T细胞是一种很有潜力的癌症治疗性药物，有着完全治愈癌症的潜力。为了扩大CAR T系统治疗癌症的潜力，来自MIT的Wilson W. Wong教授及其同事开发了一种SUPRA CAR系统，同时包含了多方面的升级，例如在不对T细胞再次重编程的情况下切换靶标，T细胞激活程度完全可控，可感知多种抗原并做出逻辑性响应等。 这些特点可以用于对抗肿瘤复发，消除过度激活并增强CAR T细胞疗法的特异性。研究人员在两种肿瘤模型中对这种系统进行了测试，他们发现该系统展现出了广泛的抗癌能力，因此在考虑将该系统进行人源化以降低免疫原性。 此外，研究人员还扩展出了一种正交的SUPRA CAR系统，可以独立调节不同的T细胞亚群，表明这是一种双重可诱导的CAR系统。 总体而言，这些研究结果表明多种先进的逻辑和可控制的特点可疑整合到单一的综合系统SUPRA CARs中。研究人员希望这种CAR-T系统可以早期成为对抗癌症的一线药物，早日帮助癌症患者提高生活质量。
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  • 《两篇Cell表明利用一种基于CRISPR/Cas9的技术有望治疗脆性X染色体综合征》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-03-09
    • 脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）是男性智力残疾的最常见原因，其中每3600名出生的男孩中就有一人受到影响。这种综合征还能够导致自闭症状，如社交和沟通障碍，以及注意力问题和活动过度。目前，这种疾病是无法治愈的。 脆性X染色体综合征是由X染色体上的FMR1基因发生突变引起的。甲基化会阻止这个发生突变的基因表达。已证实在大脑发育期间，缺乏FMR1编码的蛋白会引起与这种综合征相关的神经元过度兴奋。如今，在一项新的研究中，来自美国怀特黑德生物医学研究所的研究人员首次使用他们开发的一种移除甲基化的改进型CRISPR / Cas9系统恢复了受这种疾病影响的神经元中的FMR1基因活性，这提示着这种方法可能经证实是一种靶向由异常甲基化引起的疾病的有用范例。相关研究结果于2018年2月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Rescue of Fragile X Syndrome Neurons by DNA Methylation Editing of the FMR1 Gene”。论文通信作者为怀特黑德生物医学研究所创始成员Rudolf Jaenisch。 这项研究是首个直接的证据表明对FMR1基因的特定片段进行去甲基化能够重新激活这个基因，从而拯救受脆性X染色体综合征影响的神经元（以下称脆性X染色体综合征神经元）。 FMR1基因序列包括一系列三核苷酸（CGG）重复序列，并且这些重复序列的长度决定了一个人是否会患上脆性X染色体综合征：该基因的正常版本包含5～55个CGG重复序列，而具有 56～200个CGG重复序列的基因版本被认为具有更高的风险产生这种综合征的一些症状，而那些超过200个CGG重复序列的基因版本将会产生这种综合症。 迄今为止，将FMR1中过多的CGG重复序列与脆性X染色体综合征相关联在一起的机制尚未得到很好的理解。但是论文第一作者、Jaenisch实验室博士后研究员Shawn Liu和其他人认为这些核苷酸重复序列上存在的甲基化可能在抑制这个基因的表达中发挥着重要的作用。 为了检验这一假设，Liu利用他最近与Jaenisch实验室博士后研究员Hao Wu共同开发的一种基于CRISPR/Cas9的技术移除FMR1中的这些重复序列上的甲基化标签。这种技术能够添加或删除特定DNA片段的甲基化标签。移除这些甲基化标签会让FMR1基因的表达恢复到正常的水平。关于这种技术的详细介绍发表在2016年9月22日的Cell期刊上，相关论文标题为“Editing DNA Methylation in the Mammalian Genome”。 Jaenisch说，“这些结果是非常令人吃惊的---这项研究几乎完全恢复了FMR1基因的野生型表达水平。通常当科学家测试治疗性干预措施时，他们仅实现部分恢复，因此这些结果是非常显著的。” 这个重新激活的FMR1基因拯救由受到脆性X染色体综合征影响的诱导性多能干细胞（以下称X染色体综合征ips细胞）产生的神经元，从而逆转与这种综合征相关的异常电活动。当将被拯救的神经元移植到小鼠的大脑中时，FMR1基因在这些神经元中的活性保持至少3个月的时间，这表明这种受到校正的甲基化可能在这种小鼠中是可持续的。 Liu说，“我们证实这种疾病在神经元水平上是可逆的。当我们移除由脆性X染色体综合征ips细胞产生的神经元中的CGG重复序列上的甲基化时，我们实现了FMR1基因的完全激活。” 这种基于CRISPR/Cas9的技术也可能用于治疗由异常甲基化引起的其他疾病，包括面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy）和印记疾病。 Jaenisch说，“这项研究验证了这种靶向基因甲基化的方法，而且这将成为科学家们按照这种方法治疗其他疾病的范例。”
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