2024年1月31日，哥伦比亚大学Alberto Ciccia团队在Cell发表题为SMARCAL1 is a dual regulator of innate immune signaling and PD-L1 expression that promotes tumor immune evasion的文章。
SMARCAL1作为SNF2家族的一员，在维持基因组稳定性和调控基因表达方面发挥着关键作用。该研究通过CRISPR-Cas9筛选技术识别了癌症细胞自主免疫调节因子，发现SMARCAL1是这些因子中的一个重要成员。揭示了SMARCAL1的双重角色：一方面抑制先天免疫信号传导，另一方面促进肿瘤细胞中PD-L1的表达，从而促进肿瘤的免疫逃逸。
当SMARCAL1缺失时，它触发了细胞内在的免疫响应并下调了PD-L1的水平。这一发现表明SMARCAL1不仅抑制了由cGAS-STING通路介导的先天免疫信号，而且与AP-1转录因子家族成员JUN合作，共同促进了PD-L1的表达。此外，SMARCAL1的缺失还增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，这种增强依赖于cGAS和PD-L1的激活。进一步的研究显示，SMARCAL1通过保持染色质的可访问性来调控PD-L1的表达，特别是在PD-L1基因座的一个顺式调控元件上。SMARCAL1的这一功能依赖于其ATP酶活性和HARP结构域。同时，SMARCAL1与AP-1转录因子家族成员JUN的合作也依赖于SMARCAL1的HARP结构域。
在临床数据集分析中，SMARCAL1的低表达与炎症反应的增加、白细胞浸润的增加、PD-L1表达的降低以及患者对免疫治疗的响应提高有关。这表明SMARCAL1的高表达可能抑制了cGAS介导的肿瘤免疫原性，而低表达则可能通过增强肿瘤免疫应答和减少PD-L1水平来改善免疫治疗的效果。
综上所述，SMARCAL1是一个具有双重功能的调节因子，它在肿瘤免疫逃逸中扮演着关键角色。靶向SMARCAL1可能为开发更有效的癌症免疫疗法提供新的策略。
