《Cancer Letters:抗疟药物氯奎宁或能让癌症疗法变得更加有效》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-07-15
  • 日前,一项刊登在国际杂志Cancer Letters上的研究报告中,来自威尔康乃尔医学院的科学家们通过研究发现,如果联合使用的话,一种现有的疟疾药物或能改善谷氨酰胺酶抑制剂抗癌疗法的作用效果。

    这项研究中,研究人员对癌细胞的代谢过程进行了深入分析,结果发现,FDA批准的一种名为氯奎宁(chloroquine)的抗疟药物或能增强新型谷氨酰胺酶抑制药物的治疗效果,目前

    全球的制药公司都能够开发谷氨酰胺酶抑制药物,相关研究发现或能为临床医生和研究人员提供一种相对简单的的方法来改善谷氨酰胺酶抑制剂治疗的癌症患者的治疗结果。

    谷氨酰胺酶抑制剂能够靶向作用谷氨酰胺分解过程(即谷氨酰胺被分解的过程),该过程能释放能量来帮助癌细胞生长,而谷氨酰胺酶抑制剂能够破坏该过程,剥夺癌细胞的能量来源,减缓或阻断癌细胞的生长;然而,特定的癌细胞能够激活另外一种通路来产生能量并且躲避药物的靶向杀灭作用,这就是研究人员目前开始运用的一种称之为“理性代谢工程”(rational metabolic engineering)的新型研究方法。

    研究者Anna Halama博士说道,当我们将实验室生长的癌细胞暴露于不同剂量的抗癌药物中,随后利用代谢组学技术测定了细胞中存在的几乎所有小分子的改变,在复杂计算机模型的帮助下,我们就能够鉴别出癌细胞到底利用哪种分子来躲避药物的作用,而且我们还能够想办法来阻止癌细胞的躲避/逃跑路线。首次应用谷氨酰胺酶抑制剂后,研究人员重点对癌细胞利用的两种特殊的能量通路进行了相关研究,其中一种是脂质分解代谢通路,即脂肪的分解过程,另外一种是细胞自噬过程,即细胞通过分解自身的结构来获得能量,当利用药物抑制谷氨酰胺分解过程时,这两种能量通路都会被加速,从而促进癌细胞的存活。

    由于氯奎宁能够干扰部分能量产生机制,因此研究人员认为,将氯奎宁与谷氨酰胺酶抑制剂药物相结合就能够改善对肿瘤细胞的抑制,而且实验结果显示的确如此。研究者表示,代谢组学分析的美妙之处就在于其让我们看到了不同状况/水平下细胞的代谢行为,利用相关的研究技术,我们就能深入阐明特殊药物对癌细胞代谢机制的影响,从而帮助我们理解不同疾病的发生机制,并且鉴别出开发新型潜在疗法的靶点。

    下一步,研究人员计划检测抗疟药物氯奎宁联合谷氨酰胺酶抑制剂在临床试验中的作用效果,最后研究者Khaled Machaca表示,后期我们还需要进行更为深入的研究来阐明氯奎宁与谷氨酰胺酶抑制剂的组合性疗法在抑制癌细胞增殖进展上的分子机制,从而为开发治疗癌症或改善癌症疗法效率的新策略提供一定的基础和思路。

  • 原文来源:https://www.cancerletters.info/article/S0304-3835(18)30342-2/fulltext
相关报告
  • 《团队合作发现了癌症如何胜过目标药物》

    • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-10-10
    • 靶向抗癌药物Venetoclax于2016年首次获得FDA批准,为患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等血液癌症的患者带来了新希望。但是这种热情开始消退,因为这种药物对某些看到疾病复发且治疗选择减少的患者停止起作用。 对于麻省理工学院,哈佛大学和达纳-法伯癌症研究所(DFCI)的医师科学家凯瑟琳·吴来说,癌症逃避这种药物的能力是行动的号召。 Wu和她在DFCI和Broad的同事一起着手分析CLL细胞如何对Venetoclax产生抗性。该药物通过抑制BCL2蛋白靶向CLL和其他癌症的分子根,BCL2蛋白在CLL细胞中含量丰富,可防止称为线粒体的细胞器细胞膜上形成孔洞。 通过与蛋白质组学,代谢和基因扰动领域的Broad专家合作,Wu和她的团队发现,耐药性CLL细胞可以通过过度表达MCL1蛋白以及改变线粒体产生能量的方式生存。这些见解最近发表在《癌细胞》杂志上,提出了可能在一天之内更有效地治疗癌症的新疗法组合。 在这里,科学家们用自己的话语描述了他们的发现之旅。 凯瑟·吴(Cathy Wu),博大癌症研究计划研究所会员,哈佛医学院医学副教授,DFCI和布里格姆妇女医院的内科医师“在过去的几年中,我们已经目睹了CLL改变的治疗前景。直到几年前,标准治疗还是化学疗法,但是现在人们获得的针对CLL分子根的毒性较小的药物。批准Venetoclax的使用一直是该病最令人鼓舞的进展之一,能够目睹它的有效性确实令人兴奋。但是,耐药性仍然是一个问题。” RomainGuièze,克莱蒙费朗大学中心医院血液学家,吴实验室的前研究员 “一旦批准Venetoclax,我们就开始预计癌症将如何逃避治疗。与其他靶向药物一样,尽管最初的反应很强,但仍有相当一部分患者通过Venetoclax复发,这些患者的病情很差。结果和有限的选择权。至关重要的是,我们要了解抵抗过程的基本规则,以使这些新型药物的利益最大化。” 刘慧卿,华盛顿大学附属医院内科住院医师,吴实验室的前研究员 “我已经看到了几例接受Venetoclax或其他靶向疗法的患者,我希望未来会有越来越多的患者受益于这些新药。为了让Venetoclax发挥其全部潜力,我们必须找到相关的方法。抗药性的机制。系统的,多方面的方法对于揭示意料之外的抗药性途径至关重要,这反过来又揭示了疾病和药物的生物学特性。” 凯茜·吴(Cathy Wu):“我们的第一步是与Broad's Cancer Program的Gaddy Getz合作,对在接受Venetoclax治疗之前和复发后从患者体内获取的肿瘤细胞中的DNA进行测序。我们看到,来自一名患者的CLL细胞可以携带不同的突变,并且带有某些突变的细胞在治疗后变得更加丰富,但我们没有发现任何明显的解释抗药性的方法,很显然,我们需要以公正,系统的方式研究不同的突变和基因如何影响癌症的功能细胞,以揭示异种肿瘤细胞如何能够逃避药物治疗。” 为此,科学家接下来在Broad的遗传扰动平台中与John Doench及其团队联系,以系统地改变癌细胞中的基因,并观察改变后的细胞是否能在药物治疗中幸存下来。在Doench和他的团队的带领下,他们集思广益,探讨了如何设计最佳运行屏幕,确定正确的实验设置,构建屏幕以及最大程度地从中获取信息。 约翰·多恩奇(John Doench),广泛研究中心的遗传扰动平台 “在多个方向上扰动生物系统比仅用一种方法就能提供更清晰的画面。孤立地进行单个扰动就像五个蒙着眼睛的人都试图通过触摸不同的部分来识别大象,并且全都误认了它。(这是一条蛇!!!!!!!!是矛!是墙!!只有从不同角度共享和整合信息,我们才能推测这是一头大象。” “我的同事费德里卡·皮乔尼(Federica Piccioni)和我建议,凯西和她的团队不仅可以关闭基因,而且可以看到打开基因后会发生的事情,从而获得最大的洞察力,这就是所谓的基因“过表达”。一旦完成,摄动的类型(例如,开放阅读框(ORF),CRISPR的敲除,CRISPRa的过表达,RNA干扰),我们已经建立了一个相关的模型系统并将其与内容丰富的分析相结合,为什么不使用那么多的方法进行筛选尽可能的事情?” Doench和Piccioni还建议团队不仅检查屏幕上的热门歌曲,还要检查所有数据,以产生新的假设。为了帮助分析所有数据,研究人员与现任诺华生物医学研究所高级研究员科里·约翰尼斯(Cory Johannessen)进行了磋商,当时他领导着一个广泛的团队,寻找耐药性机制和有效的药物组合。 凯茜·吴(Cathy Wu):“在科里(Cory)的帮助下,我们有机会深入思考功能筛选中的点击,以及每个筛选是否可能是耐药性的基础。有许多意外和未知的点击,这就是我们环境的力量所在Broad和Dana-Farber的确诞生了,数据表明抗性细胞过多地产生了一种称为MCL1的蛋白质,我们的同事Guo Wei [现为赛诺菲的首席科学家,当时是Broad的研究人员]正在开发MCL1。抑制剂,因此我们与Guo联手测试并证实了我们的假设,即MCL1过表达驱动耐药性。” 研究小组还使用Wu实验室中的转录组学方法和Broad蛋白质组学平台中的蛋白质组学方法研究了抗性囊的细胞系。研究人员希望找出在耐药细胞中比对药物敏感的基因或多或少地读取哪些基因并将其制成蛋白质。 Steve Carr,广泛蛋白质组学平台的主管 “ Namrata Udeshi领导了我们平台对耐venettoclax耐药细胞系的基于蛋白质组学的分析。她的分析显示,耐药系中的蛋白质失调源自细胞代谢,细胞周期,B细胞生物学和自噬的关键基因。这些研究结果也反映在Cathy实验室进行的RNA分析中,考虑到基因筛选的结果也与细胞能量代谢有关,因此很明显,这种失调可能与线粒体生物学的改变有关,因此我将Cathy与我们的同事Vamsi联系起来Mootha。” 瓦姆西·穆斯塔(Vamsi Mootha),新陈代谢计划的联席主任,布劳德研究所成员,哈佛医学院的系统生物学和医学教授,麻萨诸塞州总医院的医学教授 “我实验室的博士后研究员Alexis Jourdain检查了Venetoclax对线粒体生理的影响。他发现Venetoclax的治疗导致线粒体呼吸作用的急剧降低,这对线粒体能量代谢至关重要。重要的是,他观察到了耐venotoclax的患者细胞系对这种抑制作用免疫,即使存在高剂量的venetoclax也可以维持呼吸。” “线粒体在能量代谢和程序性细胞死亡中均起着核心作用,这一点早已得到人们的赞赏。本文的整洁之处在于,它以可能与癌症相关的方式将这两个核心功能联系在一起。” 该团队继续使用患者组织样本确认其结果。现在,Wu和她的同事正在探索这一发现是否可能适用于使用Venetoclax治疗的其他疾病,或者药物组合是否可以帮助克服耐药性。 凯茜·吴(Cathy Wu):“在科学领域,我们并不总是有足够的资源来深入研究开放式研究的结果,因此这些努力仍然是开放式的,您不知道结果的含义。在这种情况下,它很漂亮并满意地从一个开放性问题开始,然后在Broad和Dana-Farber拥有足够的资源和专业知识来进行跟踪,直到最后,希望我们有一天可以将其带回诊所,使患者受益。”
  • 《Nature:生酮饮食或能有效增强靶向性癌症疗法的作用效果》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-07-09
    • 近日,刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报告中,来自威尔康乃尔医学院(Weill Cornell Medical College)的科学家们通过对小鼠进行研究发现,生酮饮食(一种低碳水化合物且高脂肪的饮食)或能改善当前抗癌药物的作用效果。文章中,研究人员解释了为何靶向作用胰岛素激活酶类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)的特殊抗癌药物并不像我们想象中那么有效,PI3K的突变常常与多种癌症发生直接相关。 本文研究结果或能帮助研究人员开发新型策略来增强疗法的抗癌潜能;研究者Lewis C. Cantley博士说道,任何靶向作用PI3K的药物都无法有效发挥作用,除非患者通过饮食或疗法维持较低的血糖水平,如果通过生酮饮食降低机体胰岛素的水平,或许就能够明显改善这些抗癌药物的作用效果。 癌变肿瘤中最常见的部分遗传突变能够影响PI3K的功能,基因突变的频率常常能够让其成为开发新型癌症药物的潜力靶点,而且目前在抑制PI3K酶功能的所有疗法中,有超过20种疗法都已经进入了临床试验阶段。但到目前为止,临床试验的结果并不尽如人意,有些患者在服药后机体出现了高血糖症,而这通常都是暂时的,因为胰腺能够通过产生更多的胰岛素来补偿这种效应,但有些患者的血糖水平并不能恢复到正常水平,因此他们必须停止服用药物。 研究者Benjamin D. Hopkins表示,如果我们关闭了PI3K通路,就会促进癌细胞的生长,研究人员本应该观察到患者对这些药物所产生的临床反应,但实际上他们并未观察到这些反应,文章中,研究者发现,利用名为Buparlisib的PI3K抑制剂来治疗胰腺肿瘤小鼠,小鼠机体中胰岛素水平的上升就会再度激活PI3K的表达,而重新激活PI3K就会使得药物变得相对无效了,而且胰岛素的反弹提升也会挽救患者免于肿瘤而死亡。 这一研究发现就使得研究人员开始利用内分泌学家的工具箱开发某些疗法来帮助控制患者机体的血糖和胰岛素的水平;当与PI3K抑制剂联合后,研究人员就能利用二甲双胍或SGLT2(钠-葡萄糖2型转运体)抑制剂,或者生酮饮食来治疗小鼠了。二甲双胍能够增加机体的胰岛素敏感性,但其并不会对机体葡萄糖、胰岛素的上升或促进肿瘤生长的细胞信号产生太多的效应,而SGLT2抑制剂能够有效抑制肾脏中葡萄糖的再吸收,从而使其能够通过尿液被移除,从而抑制葡萄糖和胰岛素的上升来响应PI3K疗法,同时还能够减少肿瘤生长的信号。更为重要的是,在临床中使用了四十年来控制胰岛素水平的生酮饮食的确能够有效抑制集体的葡萄糖和胰岛素水平的上升,并且抑制促进肿瘤生长的信号。 研究者表示,生酮饮食被证明是一种完美的方法,其能够降低糖原的储存,因此小鼠就不会释放葡萄糖来响应PI3K的抑制疗法,研究结果表明,如果阻断了葡萄糖水平的上升以及随后胰岛素的反馈回路,你就必须使得药物能够更加有效地控制癌症的生长。本文研究或许还能为治疗癌症提供一种创新性的疗法,几十年来,研究人员一直想通过尝试改变人类机体代谢的手段来让癌细胞对化疗或靶向性药物变得更加敏感,实际上,药物自身或许也会让患者出现耐药性(至少是在动物模型中)。 研究者指出,单独采用生酮饮食或许并不一定会帮助控制癌症的生长,而且在某些情况下这种方法或许还是有害的,实际上,当科学家们研究缺失PI3K抑制剂时生酮饮食对小鼠多种癌症所产生的效应时,他们发现,生酮饮食似乎对肿瘤的效应较低,而且实际上还会促进某些白血病快速进展。下一步研究人员希望通过研究阐明是否将生酮饮食与FDA批准的静脉内PI3K抑制剂疗法结合能够安全地治疗并且改善多种癌症患者的治疗结果,比如乳腺癌、子宫内膜癌、白血病或淋巴瘤等。 最后研究者Cantley表示,我们必须确保在治疗过程中不会产生意料之外的副作用/毒性作用,同时我们还会在患者的饮食中检测药物是否能帮助控制患者机体的血糖水平;在靶向作用PI3K酶类的药物的任何临床试验中,患者都应该仔细控制其饮食水平。