《Cell | Xist 核糖核蛋白促进女性性别偏向的自身免疫》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-02-02
  • 2024年2月1日,斯坦福大学医学院等机构的研究人员在Cell发表题为Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity的文章。

    自身免疫性疾病对女性的影响不成比例地大于男性。XX性染色体补体与自身免疫的易感性密切相关。Xist 长链非编码 RNA (lncRNA) 仅在女性中表达,以随机灭活两条 X 染色体中的一条以达到基因剂量补偿。

    该研究表明包含许多自身抗原成分的 Xist 核糖核蛋白 (RNP) 复合物是性别偏向自身免疫的重要驱动因素。在雄性小鼠中诱导性转基因表达的非沉默形式的 Xist 引入了 Xist RNP 复合物并足以产生自身抗体。表达转基因Xist的雄性SJL/J小鼠在pristane诱导的狼疮模型中比野生型雄性小鼠出现更严重的多器官病理学。雄性中的Xist表达重新编程了T细胞群和B细胞群以及染色质状态,使其更类似于野生型雌性。患有自身免疫性疾病的人类患者对 XIST RNP 的多种成分表现出显着的自身抗体。因此,性别特异性 lncRNA 支架搭载无处不在的 RNP 成分,以驱动性别偏向免疫。

  • 原文来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424000023
相关报告
  • 《Science:新研究揭示VDAC蛋白寡聚体促进线粒体DNA释放和自身免疫反应》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-01-14
    • 免疫系统利用它的线粒体自我刺激针对感染的先天性反应和适应性反应。活性氧(ROS)、具有免疫原性的线粒体DNA (mtDNA)甚至整个线粒体都在一个微妙的平衡中局部动员起来,从而产生炎性作用的热点。当这些过程的正常限制性反馈受到破坏时,有害的自身免疫反应常常就会出现。 免疫系统不正常的一个常见迹象是血液中存在抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody, AMA)。比如,在系统性红斑狼疮(SLE)中,可以发现靶向多个线粒体区室的AMA。一些AMA靶向通常在线粒体外膜中发现的蛋白,而另一些AMA靶向mtDNA。由此自然产生的一个问题是鉴于mtDNA在正常情形下位于线粒体基质内部,那么免疫系统如何发现从线粒体中释放出来的mtDNA。 针对这个问题,来自美国国家心肺血液研究所等研究机构的研究人员在一项新的研究中发现释放出来的mtDNA可以导致狼疮。简而言之,当线粒体以多种方式遭受应激时,mtDNA会断裂成碎片,然后与线粒体外膜中的电压依赖性阴离子通道(VDAC)结合。这导致多个VDAC单体聚集在一起并在它们的中间形成一个间孔(meta-pore),mtDNA可以通过该间孔逸出。一旦进入细胞质,各种非特异性传感蛋白,包括针对单链DNA的Toll受体和针对双链DNA的GAS-STING途径,就会触发成熟的I型干扰素(IFN)反应。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“VDAC oligomers form mitochondrial pores to release mtDNA fragments and promote lupus-like disease”。 每个VDAC单体本身都包含一个高度调节的通道,该通道可以根据当前的膜电位让不同大小和电荷的关键分子在任一方向上通过。完全消除VDAC功能在高等真核生物中是行不通的。幸运的是,这些研究人员发现,用寡聚化抑制剂VBIT-4仅阻断其中的一种通道形式--- VDAC1---就可消除导致狼疮样症状的免疫激活。 盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosis)是狼疮的皮肤形式,经常与系统性红斑狼疮相关。作为一种通用治疗策略,仅干扰mtDNA释放可能无法完全清除患者体内的所有AMA。但是,对于狼疮的其他形式(比如狼疮肾炎)而言,这种方法可能更有用,这是因为发现的所有AMA似乎都靶向双链mtDNA。 其他类型的自身免疫性疾病,比如影响肝脏胆管的自身免疫性疾病,也可能与AMA相关。原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎是两种以不同形式的自身抗体为特征的疾病。硬化性胆管炎与抗核抗体(ANA)有关。另一方面,胆管性胆管炎患者具有靶向含有丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基硫辛酸酯的AMA。此外,这些患者通常还具有靶向与肝脏线粒体相关的亚硫酸氧化酶和糖原磷酸化酶等酶的抗体。 在目前情况下,尚不清楚这些特定类型的抗体是如何和在何处产生的。这种具有免疫原性的E2亚基通常与线粒体DNA一起漂浮在线粒体基质内部,不会习惯性地通过任何通道逸出。据推测,因即将死亡的细胞发生线粒体降解而产生的异常片段可能有助于促进自身抗体的形成。 在试图了解AMA的产生过程中,这些研究人员迄今为止忽略的一个突出问题是mtDNA如何通过线粒体内膜到达外膜VDAC。美国纽约特种外科医院的Peggy Crow指出尽管确切的答案尚不清楚,但是成像研究显示了另一个与VDAC并行作用的孔系统。这些所谓的“BAK/BAX大孔”允许线粒体内膜突出到细胞质中、通透化并转运包括mtDNA在内的基质成分。 这些研究人员迄今为止尚没有较多地谈及线粒体炎症中的活性氧因素。他们的另一项发现已将VDAC1通道的寡聚化和ROS相关联在一起。更具体地说,他们发现一种称为lipoxstatin-1的分子通过降低VDA1的水平和恢复酶GPX4的水平来保护细胞免受活性氧的损害。 GPX4是谷胱甘肽过氧化物酶的一种独特的硒利用形式,可特异性保护细胞膜中的脂质免受氧化损伤。当GPX4受损时,整个细胞中都会发生一种独特的凋亡形式,即铁死亡(ferroptosis)。通过阻止VDAC1而不是VDAC2或VDAC3的寡聚化,他们发现liproxstatin-1可以使铁死亡途径短路。 重要的是,lipoxstatin-1还可以阻断线粒体的收缩、线粒体内嵴的减少和破坏以及导致铁死亡的其他线粒体膜破裂。GPX4缺乏症不是一种自身免疫性疾病,而是一种在极其受限制的细胞群体内发生的以失控的ROS损伤和铁死亡为特征的疾病。这种疾病极为罕见---实际上如此罕见以至于最近刚诊断出的一名患者是世界上唯一患有这种神秘疾病的人。
  • 《宿主蛋白NLRX1促进HIV和病毒DNA的复制与传播》

    • 来源专题:艾滋病防治
    • 编译者:门佩璇
    • 发布时间:2016-04-21
    • 日前,来自美国北卡罗来纳大学(UNC)医学院和桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学探索研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, SBP)的研究人员开展研究,明确了为何人体不能针对HIV发起高效的免疫反应从而阻止其传播。相关研究成果发表于2016年4月13日的Cell Host & Microbe期刊上。 先天免疫反应主要通过一系列信号化学分子激活细胞毒性T细胞,从而杀死病原体。研究表明,越早启动强效免疫反应,控制HIV感染的效果越好。本研究证实,人体宿主蛋白NLRX1是HIV感染所必需的,而NLRX1缺乏会降低HIV的复制。提示我们,开发调节先天免疫反应的小分子能够抑制病毒的传播,激活对病毒感染的免疫反应等。 总的来讲,该研究发现对于改善HIV病毒治疗和开发有效的病毒疫苗等将产生重要的影响。