EB病毒(Epstein-Barr virus， EBV)是最早发现的人类肿瘤病毒，与鼻咽癌(NPC)、胃癌(GC)及多种淋巴瘤的发生发展密切相关。世界上90%以上的成年人都感染此病毒，通过建立EBV与免疫系统之间的平衡变成持久性潜伏感染。EBV感染与肿瘤免疫逃逸密切相关，EBV蛋白产物可通过调控PD-L1的表达促进免疫逃逸。EBV被认为是第一个被发现的编码microRNAs (miRNAs)的人类病毒。其中，EBV阳性的鼻咽癌和胃癌组织中PD-L1表达升高；然而，EBV依赖促进PD-L1表达诱导免疫逃逸的具体机制有待阐明。在本研究中，研究人员研究了PD-L1在鼻咽癌和EBV相关胃癌(EBVaGC)中表达的调控机制，并评估了EBV编码的PD-L1 miRNAs通过靶向FOXP1和PBRM1的调控功能。
为了证实EBV感染与PD-L1表达之间的关系，研究人员采用实时荧光定量PCR (qRT-PCR)检测了82例鼻咽癌标本(42例EBV阳性和40例EBV阴性)和31例非肿瘤鼻咽上皮(NPE)临床组织中PD-L1的表达情况。研究结果表明PD-L1在鼻咽癌组织中显着高表达，与EBV感染呈正相关；EBV-miR-BART11和EBV-miR-BART17-3p在EBV相关的鼻咽癌和胃癌中上调PD-L1的表达；EBV可能通过EBV- mir - bart17 -3p、EBV- mir - bart11 -3p和EBV- mir - bart11 -5p诱导PD-L1的表达。
研究人员进一步探索了EBV-miR-BART17-3p、EBV-miR-BART11-3p和EBV-miR-BART11-5p调控PD-L1的可能分子机制。研究发现，EBV-miR-BART17-3p通过靶向和抑制PBRM1在EBV相关癌症中的表达，促进PD-L1的表达；EBV-miR-BART11通过靶向FOXP1上调PD-L1的表达；FOXP1和PBRM1通过结合PD-L1的增强子区域来抑制PD-L1的转录；FOXP1与含有PBAF复合物的PBRM1建立相互作用，并抑制PD-L1的表达；EBV-miR-BART11和EBV-miR-BART17-3p通过促进PD-L1在鼻咽癌和胃癌细胞中的表达来诱导T细胞凋亡。
总之，该研究认为，EBV-miR-BART11靶向FOXP1， EBV-miR-BART17-3p靶向PBRM1， FOXP1和PBRM1结合PD-L1增强子区域抑制其表达。因此，EBV-miR-BART11和EBV-miR-BART17-3p分别抑制FOXP1和PBRM1，增强PD-L1的转录(CD274， http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/29126)，从而促进肿瘤免疫逃逸，这为了解EBV相关肿瘤免疫治疗的潜在靶点提供了线索。
参考文献：Wang， J.， Ge， J.， Wang， Y. et al. EBV miRNAs BART11 and BART17-3p promote immune escape through the enhancer-mediated transcription of PD-L1. Nat Commun 13， 866 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28479-2
