2024年7月24日，清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心闫创业/袁亚飞团队在 Nature 期刊发表了题为Molecular basis of human noradrenaline transporter reuptake and inhibition的研究论文。
MAT属于神经递质钠同向转运蛋白（NSS）家族成员，其利用膜外/内钠离子Na+的浓度梯度来完成对神经递质的同向跨膜运输，这一过程可能依赖于氯离子Cl-同向转运以及钾离子K+的反向转运。近年来对MAT中底物转运及抗抑郁药物调节机制的研究进展迅速，其中果蝇多巴胺转运蛋白dDAT和人源血清素转运蛋白SERT的不同构象以及与多种抗抑郁药物分子结合的结构已经得到解析。但关于人源去甲肾上腺素转运蛋白NET的结构研究相对进展缓慢，这大大阻碍了抗抑郁药物的进一步优化和开发。
该研究团队提出了NET的转运过程模型。在向外开放的构象中，Na+、Cl-和底物NE与中央口袋结合，启动NET的闭合，进入闭合状态。在这个转变过程中，第二个底物可以提前结合到新形成的膜外S2位点中。随后，TM1a的打开（向内开放构象的标志特征）促进底物与两个Na+一起从中央口袋释放。在转变回向外开放构象的过程中，S2位点的局部结构将受到破坏，导致S2位点处底物的释放。释放的底物可能直接进入到中央口袋，开始下一个转运循环。这一过程与两个Na+离子和一个Cl-离子进入细胞质以及可能一个K+离子进入细胞外基质的转运耦合。而不同类别的抗抑郁药物占据S1位点阻碍底物转运。
总之，该研究通过结构生物学和生物化学方法阐明了去甲肾上腺素转运体（NET）转运底物去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）的机制，首次报道了NET中的第二个底物结合位点和NSS家族的钾离子结合位点，揭示了四种不同类别的常用上市抗抑郁药物的选择性抑制机制，为进一步开发靶向单胺类神经递质转运蛋白（MAT）的药物奠定了基础。
