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《类木瓜蛋白酶调节 SARS-CoV-2病毒传播和天然免疫》

  • 来源专题：新发突发疾病（新型冠状病毒肺炎）
  • 编译者： 蒋君
  • 发布时间：2020-08-19

  • 木瓜蛋白酶样蛋白酶PLpro是一种必需的冠状病毒酶，用于处理病毒多蛋白，以产生功能性复制酶复合物并使病毒传播。PLpro还与切割宿主蛋白上的蛋白质翻译后修饰有关，作为逃避宿主抗病毒免疫反应的机制。在此，我们提供了SARS-CoV-2plpro（SCoV2-PLpro）的生化、结构和功能特性，并概述了与SARS-CoV-PLpro（SCoV-PLpro）在控制宿主干扰素（IFN）和NF-κB途径方面的区别。当SCoV2-PLpro和SCoV-PLpro共享83%的序列同源性时，它们表现出不同的宿主底物偏好。特别是，SCoV2-PLpro优先切割泛素样蛋白ISG15，而SCoV-PLpro主要针对泛素链。SCoV2-PLpro与ISG15复合物的晶体结构显示出与ISG15氨基末端泛素样结构域的独特相互作用，突出了这种高亲和力和特异性。此外，感染后，SCoV2-PLpro有助于干扰素应答因子3（IRF3）分裂ISG15，并减弱I型干扰素反应。重要的是，用GRL-0617抑制SCoV2-PLpro会削弱病毒诱导的细胞病变效应，促进抗病毒干扰素途径，并减少病毒在感染细胞中的复制。这些结果强调了靶向SCoV2-PLpro可以抑制SARS-CoV-2感染和提高抗病毒免疫的双重治疗策略。

  • 原文来源：;https://www.nature.com/articles/s41586-020-2601-5_reference.pdf
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    • 来源专题：新发突发疾病（新型冠状病毒肺炎）
    • 编译者：蒋君
    • 发布时间：2020-09-28
    • 背景：木瓜蛋白酶样蛋白酶（PL（pro））是处理冠状病毒多蛋白以及抑制病毒宿主免疫的重要酶。以往的研究表明，通过对PL（pro）的分子分析，可以看出病毒PL（pro）的催化活性及其与泛素的相互作用。方法：采用序列比较、分子模型和蛋白质相互作用图谱，比较SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV三种致死性CoV流行的PL（pro）。结果：SARS-CoV-2pl（pro）与SARS-CoV-2pl（pro）的同源性分别为82.59%和30.06%。与SARS-CoV-PL（pro）相比，在SARS-CoV-2中，PL（pro）具有C111、H278和D293三个保守的催化三位一体，极性界面残基和氢键数量稍少，埋藏界面尺寸较大，与泛素和PL（pro）相互作用的残基数量较少。这些特征可能与SARS-CoV-2pl（pro）的脱蛋白活性相似或略低。然而，与MERS-CoV相比，它的水平要高得多，MERS-CoV含有氨基酸突变和极性界面数量较少。结论：SARS-CoV-2pl（pro）和SARS-CoV-PL（pro）具有相同的催化位点、界面区组成和极性，表明脱氮活性具有普遍的相似性。与MERS-CoV相比，SARS-CoV-2与泛素结合的可能性更大。这些估计参数有助于了解新病毒如何与免疫系统相互作用的知识缺口。
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    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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