登革热是一种急性蚊媒疾病，由四种不同的登革热病毒（血清型 1-4）引起。世界上一半以上的人口面临登革热风险。在正在探索的预防登革热的不同方法中，有效的疫苗仍然是一个优先事项。
登革热疫苗的开发很复杂。除了需要预防四种不同病毒的感染外，登革热疫苗的开发还必须应对登革热病毒感染的抗体依赖性增强。当既往感染或疫苗接种产生的抗体与登革热病毒结合时，就会发生抗体依赖性增强。然而，这些抗体不是中和感染，而是促进登革热病毒通过 Fcγ 受体进入单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等细胞，1导致严重登革热感染的风险增加。2
在《柳叶刀传染病》杂志上，Kirsten Lyke及其同事的研究中3报告在先前接受过异源初免-加强登革热疫苗接种的志愿者中，实验性登革热病毒-1 攻击感染中抗体依赖性增强的可能性;使用四价登革热纯化灭活疫苗进行启动，然后使用四价登革热减毒活疫苗进行加强。为了确定疫苗效力，在完成初免-加强疫苗方案后的中位时间为 2 年，对 6 名疫苗接种者和 4 名未接种疫苗的志愿者进行了部分减毒登革热病毒 1 株的挑战。作者发现，在六名疫苗接种者中，有四名（67%）的疫苗患者没有受到保护，而是有迹象表明抗体依赖性增强。具体而言，与未接种疫苗的志愿者相比，接种疫苗者登革热病毒-1型病毒血症的发病时间平均提前3天，血液学和生化异常的发生率更高，例如血小板减少症和肝转氨酶升高。3研究结果表明，初免-加强疫苗接种方案不仅未能预防登革热病毒-1，而且该方案反而增加了抗体依赖性增强的风险。
尽管这项研究的样本量很小，应注意避免过度解释，但我们认为，除了提高抗体依赖性增强的可能性外，研究结果还提出了登革热疫苗的其他三个教训。
首先，应逐步淘汰使用传统的中和抗体检测来指导疫苗开发。这种纯化的灭活疫苗初免接种后进行减毒活疫苗加强的方案比其他测试方案更胜一筹，因为接种疫苗后产生的中和抗体滴度更高;测试的不同方案之间的细胞免疫具有可比性。4然而，这项研究的结果与另一项登革热病毒-1挑战研究形成鲜明对比，在另一项研究中，所有只接种一剂四价登革热减毒活疫苗的参与者都受到保护，免受有症状的登革热病毒-1感染。4即使在攻击前 42 个月就接种疫苗的参与者中也观察到了这种保护。5
与仅接种四价登革热减毒活疫苗相比，初免加强疫苗方案的保护作用较低的原因尚不清楚。正如作者所讨论的，纯化的灭活疫苗启动可能产生劣质抗体，这些抗体被减毒活疫苗加强剂扩增。相反，测量登革热病毒类型特异性中和抗体可能更有助于免疫，因为对一次感染的免疫反应与防止同源登革热病毒再次感染有关。6然而，即使是类型特异性抗体也需要最低滴度来防止突破性症状性再感染。7、8
其次，这项研究是在非登革热流行环境中进行的，在没有再次暴露于登革热病毒的情况下，接种疫苗后中和抗体滴度会减弱。在生活在登革热流行环境中的人群中，自然反复暴露于登革热病毒可维持抗体滴度。9在这种情况下，登革热病毒-1攻击结果可能会有所不同。因此，对生活在登革热流行地区的人和来自非流行国家的旅行者采取一刀切的疫苗接种指南可能是不明智的。尽管在登革热流行国家普遍进行的对3期登革热疫苗试验参与者的长期随访已显示出持久的疫苗效力，但旅行者可能仍需要加强疫苗接种。
最后，体液免疫的随时间依赖性减弱应迫使迫切需要确定对其他适应性免疫分支的保护相关性。10在这项研究中，唯一没有检测到登革热病毒-1病毒血症的疫苗接种者在攻击后具有第二高的登革热病毒特异性T细胞反应，其反应针对整个病毒蛋白质组。与其他突破性感染者不同，攻击前 T 细胞计数最高的疫苗接种者的全血细胞计数和肝脏转氨酶浓度在正常范围内。值得注意的是，这两名疫苗接种者在疫苗接种中具有最高的T细胞计数，分别具有第三和第二低的攻击前登革热病毒-1中和抗体滴度。也许除了探究疫苗功效外，人体挑战研究还可用于确定中和抗体之外的保护相关性。
随着中和抗体滴度的减弱，对登革热，尤其是严重登革热的保护将需要依靠疫苗诱导的记忆T细胞甚至B细胞。与保护相关的记忆T细胞和B细胞计数的知识可能是安全、自信地使用不完美的登革热疫苗的缺失环节。
文献信息：Eng Eong Ooi, Shirin Kalimuddin.Lessons for dengue vaccines from a human challenge study,
The Lancet Infectious Diseases,2024,https://doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00153-1.
