登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《次膦酸：药物发现的现状和潜力》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2018-11-27

  • 次膦酸衍生物具有多种生物活性和丰富的结构多样性，使其成为开发新药剂的通用工具。随着研究的深入，加上前期的研究结果，该类化合物在药物化学中的作用不断加强。本文总结了次膦酸盐类的重要研究突破，其具有一系列针对许多疾病的药理活性，包括抗炎、抗阿尔茨海默病、抗寄生虫、抗肝炎、抗增殖、抗流感、抗HIV、抗疟和抗微生物。我们还总结了现阶段的相关前药、药物输送系统和次膦酸药物临床现状。

17浏览量
原文链接
相关报告

  • 《药物发现中最好的秘密是Twist》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-04-23
    • 从食品配料到医疗保健，蛋白质工程在各种应用中的重要性已不是什么秘密。使用合成生物学工具，我们可以创建越来越精确和优雅的酶，优化无数新的和有用的功能。抗体工程是近年来最关键和最有前途的技术之一，并且有可能改变数百万患有糖尿病，癌症和其他衰弱状况的人的生活。 然而，目前设计工程化抗体库的方法 - 变体 - 以确定那些非常适合于感兴趣的疾病或细胞的方法，除了耗时之外，还缺乏控制，缺乏覆盖和不精确。在花费数月创建和测试变体之后，研究人员可能不会再追求他们的任务，因为他们使用的技术未能产生他们所需的关键变体。这意味着那些最需要新药的人必须继续等待救济。 有一种更好的方法 - 整个社区尚未意识到的方法。但这很可能很快就会改变。盖子即将脱离药物发现中最保守的秘密。 精确，无偏见和快速的抗体变体文库 该秘密的所有者是Twist Biopharma的CSO和Twist Bioscience的蛋白质工程副总裁Aaron Sato。 您可能已经熟悉Twist革命性的高通量硅DNA合成平台，该平台为全球学术界和工业界的研究人员减少了基因合成的时间和成本。然而遗传密码的力量在最终产品中实现：蛋白质。在Twist现有技术的基础上，佐藤的蛋白质工程团队在短短一年时间内成长为一支由12人组成的紧密团队，他们通过多种技术展示了概念证明 - 佐藤说，他们的速度证明了这一点。可以产生抗体库并产生真正的影响。这一成功很大程度上归功于其团队指尖提供的多种资源 - 例如大型自动化团队和生物信息学以及软件支持 - 在Twist规模的传统生物技术公司中无法获得。 他们的抗体变体文库技术是独特的，因为它精确，提供无偏，全面覆盖抗体变体，不引入终止密码子/序列负债，并且像所有Twist产品一样，使用NGS来确认和保证抗体序列。与Twist Biopharma分开，Twist Bioscience的图书馆概念验证研究之一，由David?ling及其同事在阿斯利康的创新药物和早期发展生物技术部门（以及伦敦帝国理工学院的合作者）领导，证明了Twist的图书馆技术产生了99.9％的与ePCR相比，预测的最大氨基酸变体数量仅为35％。由Twist图书馆确定但未发现ePCR产生的文库中的一些被认为是潜在药物开发的候选者。 “我认为这是我们在蛋白质工程中所做的一代，”佐藤说。 “我总是发现Twist库技术能够实现我们一直梦寐以求的这些酷库，因为我们无法精确定义每个序列。现在我们可以，因为我们可以合成这么多。在未来，[我们的]技术将使科学家成为他们的创造性人才，创造新的图书馆和他们过去无法做到的发现技术类型。“ 告诉我数据 可以肯定的是，这是一项有风险的业务，因为技术仍然是如此新颖，并且正在被证明。佐藤说，他们收到的最大反馈不是批评，而是对他们的技术缺乏信心。 “人们希望看到更多数据;为了销售这项技术，人们需要相信它能够发挥作用，并且通过看到我们正在做的事情的结果来获得信心，“佐藤说。 “我们只需要继续进行概念验证研究，以显示我们所做的事情的价值，并且我预见到人们会对我的技术感到如此兴奋，就像我那样[反馈]只会解决自己的问题。真的明白这带来的价值。“ 目前，许多概念验证研究都是与范德比尔特大学医学中心等学术团体和小型公司合作完成的。佐藤认为，小公司是理想的合作伙伴，因为他们愿意冒一些风险尝试像Twist蛋白质变体库技术这样的革命性新技术。他们将Twist视为他们可以合作的合作伙伴，以找到他们不知道如何解决的问题的解决方案 - 无论是特定目标还是特定细胞疗法 - 这使得这种合作关系极为富有成效。 赋予改变生活的疗法 然而，大型制药公司开始认识到他们技术的力量只是时间问题，佐藤说，他们最近宣布与LakePharma合作将有助于推动他们在这个领域取得进展。通过这种合作关系，Twist和LakePharma将使用合成抗体库来发现针对GPCR的新型抗体，这些抗体涉及多种疾病，从炎症和疼痛到癌症。在不久的将来，Twist Bioscience将为其他目标类别提供额外的合成库，LakePharma将使用它们来对抗其他目标类别。 这只是医学新时代的开始，而Twist计划引领潮流。例如，Twist具有独特的优势，可以帮助CAR-T治疗领域的公司，因为这种方法取决于抗体的作用。这些公司可以使用Twist的合成抗体库快速发现它们可以简单地整合到其CAR T平台中的靶向分子。换句话说，Twist的技术很可能成为改变生活的疗法背后的引擎 - 甚至可能治愈。 Twist的首席执行官艾米丽·勒普鲁斯特（Emily Leproust）表示，她的CSO最好的药物发现秘密很快就会被淘汰 - 它已经走了出来。 “很快，”她说，“人们将意识到技术的力量，我们认为这将改变药物发现的方式，并可能改变许多人的生活。” Aaron Sato和Emily Leproust将于10月1日至3日在旧金山的SynBioBeta 2019演讲。与创新者和公司会面，寻找新的机会，合作并发现生物工业革命的潜力。
    138浏览量
    原文链接

  • 《团队合作发现了癌症如何胜过目标药物》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-10-10
    • 靶向抗癌药物Venetoclax于2016年首次获得FDA批准，为患有慢性淋巴细胞性白血病（CLL）等血液癌症的患者带来了新希望。但是这种热情开始消退，因为这种药物对某些看到疾病复发且治疗选择减少的患者停止起作用。 对于麻省理工学院，哈佛大学和达纳-法伯癌症研究所（DFCI）的医师科学家凯瑟琳·吴来说，癌症逃避这种药物的能力是行动的号召。 Wu和她在DFCI和Broad的同事一起着手分析CLL细胞如何对Venetoclax产生抗性。该药物通过抑制BCL2蛋白靶向CLL和其他癌症的分子根，BCL2蛋白在CLL细胞中含量丰富，可防止称为线粒体的细胞器细胞膜上形成孔洞。 通过与蛋白质组学，代谢和基因扰动领域的Broad专家合作，Wu和她的团队发现，耐药性CLL细胞可以通过过度表达MCL1蛋白以及改变线粒体产生能量的方式生存。这些见解最近发表在《癌细胞》杂志上，提出了可能在一天之内更有效地治疗癌症的新疗法组合。 在这里，科学家们用自己的话语描述了他们的发现之旅。 凯瑟·吴（Cathy Wu），博大癌症研究计划研究所会员，哈佛医学院医学副教授，DFCI和布里格姆妇女医院的内科医师“在过去的几年中，我们已经目睹了CLL改变的治疗前景。直到几年前，标准治疗还是化学疗法，但是现在人们获得的针对CLL分子根的毒性较小的药物。批准Venetoclax的使用一直是该病最令人鼓舞的进展之一，能够目睹它的有效性确实令人兴奋。但是，耐药性仍然是一个问题。” RomainGuièze，克莱蒙费朗大学中心医院血液学家，吴实验室的前研究员 “一旦批准Venetoclax，我们就开始预计癌症将如何逃避治疗。与其他靶向药物一样，尽管最初的反应很强，但仍有相当一部分患者通过Venetoclax复发，这些患者的病情很差。结果和有限的选择权。至关重要的是，我们要了解抵抗过程的基本规则，以使这些新型药物的利益最大化。” 刘慧卿，华盛顿大学附属医院内科住院医师，吴实验室的前研究员 “我已经看到了几例接受Venetoclax或其他靶向疗法的患者，我希望未来会有越来越多的患者受益于这些新药。为了让Venetoclax发挥其全部潜力，我们必须找到相关的方法。抗药性的机制。系统的，多方面的方法对于揭示意料之外的抗药性途径至关重要，这反过来又揭示了疾病和药物的生物学特性。” 凯茜·吴（Cathy Wu）：“我们的第一步是与Broad's Cancer Program的Gaddy Getz合作，对在接受Venetoclax治疗之前和复发后从患者体内获取的肿瘤细胞中的DNA进行测序。我们看到，来自一名患者的CLL细胞可以携带不同的突变，并且带有某些突变的细胞在治疗后变得更加丰富，但我们没有发现任何明显的解释抗药性的方法，很显然，我们需要以公正，系统的方式研究不同的突变和基因如何影响癌症的功能细胞，以揭示异种肿瘤细胞如何能够逃避药物治疗。” 为此，科学家接下来在Broad的遗传扰动平台中与John Doench及其团队联系，以系统地改变癌细胞中的基因，并观察改变后的细胞是否能在药物治疗中幸存下来。在Doench和他的团队的带领下，他们集思广益，探讨了如何设计最佳运行屏幕，确定正确的实验设置，构建屏幕以及最大程度地从中获取信息。 约翰·多恩奇（John Doench），广泛研究中心的遗传扰动平台 “在多个方向上扰动生物系统比仅用一种方法就能提供更清晰的画面。孤立地进行单个扰动就像五个蒙着眼睛的人都试图通过触摸不同的部分来识别大象，并且全都误认了它。（这是一条蛇！！！！！！！！是矛！是墙！！只有从不同角度共享和整合信息，我们才能推测这是一头大象。” “我的同事费德里卡·皮乔尼（Federica Piccioni）和我建议，凯西和她的团队不仅可以关闭基因，而且可以看到打开基因后会发生的事情，从而获得最大的洞察力，这就是所谓的基因“过表达”。一旦完成，摄动的类型（例如，开放阅读框（ORF），CRISPR的敲除，CRISPRa的过表达，RNA干扰），我们已经建立了一个相关的模型系统并将其与内容丰富的分析相结合，为什么不使用那么多的方法进行筛选尽可能的事情？” Doench和Piccioni还建议团队不仅检查屏幕上的热门歌曲，还要检查所有数据，以产生新的假设。为了帮助分析所有数据，研究人员与现任诺华生物医学研究所高级研究员科里·约翰尼斯（Cory Johannessen）进行了磋商，当时他领导着一个广泛的团队，寻找耐药性机制和有效的药物组合。 凯茜·吴（Cathy Wu）：“在科里（Cory）的帮助下，我们有机会深入思考功能筛选中的点击，以及每个筛选是否可能是耐药性的基础。有许多意外和未知的点击，这就是我们环境的力量所在Broad和Dana-Farber的确诞生了，数据表明抗性细胞过多地产生了一种称为MCL1的蛋白质，我们的同事Guo Wei [现为赛诺菲的首席科学家，当时是Broad的研究人员]正在开发MCL1。抑制剂，因此我们与Guo联手测试并证实了我们的假设，即MCL1过表达驱动耐药性。” 研究小组还使用Wu实验室中的转录组学方法和Broad蛋白质组学平台中的蛋白质组学方法研究了抗性囊的细胞系。研究人员希望找出在耐药细胞中比对药物敏感的基因或多或少地读取哪些基因并将其制成蛋白质。 Steve Carr，广泛蛋白质组学平台的主管 “ Namrata Udeshi领导了我们平台对耐venettoclax耐药细胞系的基于蛋白质组学的分析。她的分析显示，耐药系中的蛋白质失调源自细胞代谢，细胞周期，B细胞生物学和自噬的关键基因。这些研究结果也反映在Cathy实验室进行的RNA分析中，考虑到基因筛选的结果也与细胞能量代谢有关，因此很明显，这种失调可能与线粒体生物学的改变有关，因此我将Cathy与我们的同事Vamsi联系起来Mootha。” 瓦姆西·穆斯塔（Vamsi Mootha），新陈代谢计划的联席主任，布劳德研究所成员，哈佛医学院的系统生物学和医学教授，麻萨诸塞州总医院的医学教授 “我实验室的博士后研究员Alexis Jourdain检查了Venetoclax对线粒体生理的影响。他发现Venetoclax的治疗导致线粒体呼吸作用的急剧降低，这对线粒体能量代谢至关重要。重要的是，他观察到了耐venotoclax的患者细胞系对这种抑制作用免疫，即使存在高剂量的venetoclax也可以维持呼吸。” “线粒体在能量代谢和程序性细胞死亡中均起着核心作用，这一点早已得到人们的赞赏。本文的整洁之处在于，它以可能与癌症相关的方式将这两个核心功能联系在一起。” 该团队继续使用患者组织样本确认其结果。现在，Wu和她的同事正在探索这一发现是否可能适用于使用Venetoclax治疗的其他疾病，或者药物组合是否可以帮助克服耐药性。 凯茜·吴（Cathy Wu）：“在科学领域，我们并不总是有足够的资源来深入研究开放式研究的结果，因此这些努力仍然是开放式的，您不知道结果的含义。在这种情况下，它很漂亮并满意地从一个开放性问题开始，然后在Broad和Dana-Farber拥有足够的资源和专业知识来进行跟踪，直到最后，希望我们有一天可以将其带回诊所，使患者受益。”
    151浏览量
    原文链接