神经炎症驱动阿尔茨海默病（AD）的发病机制。Z-DNA（一种非经典的左手 DNA 结构）通过 Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）激活先天免疫信号。然而，ZBP1 介导的 Z-DNA 识别在 AD 中的功能意义尚未明确。本研究发现，AD 小胶质细胞中 ZBP1 表达升高，通过识别 Z 型线粒体 DNA（mtDNA）驱动先天免疫反应和神经炎症。我们发现，β 淀粉样蛋白（Aβ）诱导的氧化应激产生的氧化线粒体 DNA 发生断裂并释放到细胞质中，形成 Z-DNA。Z-DNA 激活的 ZBP1 与受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1）结合，促进其激酶激活，并诱导促炎分子和炎症信号介质的转录。在 AD 小鼠模型中，Zbp1 基因敲除或 RIPK1 抑制可减轻神经炎症、β 淀粉样蛋白病理变化和行为缺陷。我们的发现揭示了氧化作用可诱导线粒体 DNA 形成 Z 构象，并证实 ZBP1-RIPK1 轴是 AD 神经炎症的关键驱动因素，为理解 AD 发病机制的免疫机制提供了见解，并确定了潜在的治疗靶点。
