登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《研究人员揭示DNA去甲基化与DNA损伤修复之间的调控作用》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： 黄翠
  • 发布时间：2017-03-31

  • 准确而有效的DNA损伤与修复应答对于机体各种类型的细胞维持基因组完整性是十分重要的，DNA损伤修复功能的障碍会引起严重疾病，包括多种癌症、免疫缺陷、代谢紊乱、血液系统疾病、衰老以及神经系统疾病等。DNA甲基化和去甲基化是重要的表观遗传调控之一，其在基因转录、生长发育和疾病过程中的有着重要的作用；然而，DNA去甲基化与DNA损伤应答的之间的关系和相互作用的还不清楚。 
    　　ATM（Ataxia-telangiectasia mutated）和ATR（ATM and Rad51 related）蛋白激酶是DNA损伤应答反应中重要的核心调控因子。课题组之前的研究发现了特异性5hmC丢失与神经退行性疾病小脑共济失调的小脑浦肯野氏神经元易损性的产生、退行性病变之间的重要关系，并揭示TET1参与了ATM激酶依赖的DNA损伤修复过程。在此基础上，我们进一步发现了UV和Camptothecin诱导的ATR依赖的DNA损伤应答反应能直接引起TET3酶介导的DNA去甲基化中间产物5hmC的增加；在分子机理层面上，我们证实了在ATR依赖的DNA损伤应答反应过程中，ATR通过磷酸化TET3增加其稳定性和5hmC生成活性，从而促进DNA损伤的修复；TET3功能缺失延缓DNA损伤的修复，导致细胞凋亡水平加重。本研究首次揭示了TET3介导的去甲基化在ATR依赖的DNA损伤修复中的重要作用，为进一步认识和理解机体在维持基因组完整性的和DNA损伤修复的调控机制提供了新的见解。 
    　　该项工作于2017年3月21日在线发表在《EMBO Reports》，文章链接如下：embor.embopress.org/content/early/2017/03/21/embr.201643179。表观遗传与神经退行性学科组助理研究员蒋德伟为第一作者，李家立研究员为通讯作者。该研究项目得到了中国科学院相关人才计划和国家自然科学基金的资助。

422浏览量
原文链接
相关报告

  • 《青岛能源所等揭示植物DNA损伤调控新机制》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：姜丽华
    • 发布时间：2022-12-07
    •   DNA是生物体遗传信息的载体，是正常生长、发育和繁衍所需的遗传模板，对于维持DNA的完整性和稳定性至关重要。紫外线、辐射和环境污染等引起的DNA损伤影响人和动物的衰老，或导致疾病乃至癌症。对植物而言，外界环境因子，如土壤盐碱、重金属、电离辐射、紫外线、洪涝等胁迫，同样会导致DNA损伤，影响植物生长发育甚至对作物生产造成危害。然而，DNA损伤响应及修复的机制在动物和植物中不完全相同，且在植物中的研究较为滞后。调控植物DNA损伤及其修复的机制的研究，对于增强作物抗性、提高生物产量具有重要的生物学意义。近日，中国科学院青岛生物能源与过程研究所研究员李胜军带领的能源植物改良与利用研究组，揭示了MAC5A和26S蛋白酶体协同调控植物DNA损伤响应（DDR）进而影响植物生长发育及适应高硼胁迫的新机制。相关研究成果发表在《植物生理》（Plant Physiology）上。   MOS4-associated complex（MAC）复合体参与植物的生长发育、胁迫响应、pre-mRNA可变剪切和miRNA生物合成等生物学过程。MAC5是MAC复合体的一个附属亚基，其功能完全丧失后导致严重的发育缺陷和胚胎致死。此前，研究团队提出，MAC5通过调控pri-miRNA的稳定性影响miRNA的积累（Li et al., PNAS 2020），但MAC5在植物体内的其他生物学功能尚不完全清楚。         研究发现，MAC5A缺失突变体mac5a对甲基磺酸甲酯（MMS，一种DNA损伤诱导剂）的处理更加敏感，表现出主根生长抑制、真叶叶原基发育延缓等表型。RNA-seq分析发现，MAC5A缺失导致DDR相关基因的表达及pre-mRNA的可变剪切发生变化。进一步，研究通过IP-MS质谱分析鉴定到多个26S蛋白酶体亚基与MAC5A互作；通过生化和遗传分析进一步验证了MAC5A与26S蛋白酶体关键亚基RPN1A和RPT2A之间的互作关系。MAC5A调控26S蛋白酶体的活性，同时26S蛋白酶体也影响MAC5A蛋白的降解。此外，土壤中高浓度的硼影响作物的产量和品质，其中主要原因之一是高硼胁迫导致植物DNA损伤。研究表明，MAC复合体的多个核心亚基和26S蛋白酶体均参与高硼诱导的DNA损伤响应过程。该研究揭示了MAC复合体和26S蛋白酶体协同调控植物DDR过程的分子机制。   研究工作得到国家自然科学基金面上项目、山东能源研究院创新基金、山东省、中国科学院、中国博士后科学基金等的支持。美国内布拉斯加大学林肯分校、河南大学、西南大学的科研人员参与研究。   植物的生长发育与环境适应能力受到RNA的转录及转录后调控，故揭示调控植物生长、抗逆的分子基础，有助于作物尤其是能源作物的遗传改良。截至目前，该团队在RNA转录后加工领域取得了系列进展，揭示了MAC复合体附属亚基MAC5（Li et al., PNAS 2020）、MAC复合体核心亚基MAC3（Li et al., Plant Cell 2018）、DEAD-box RNA螺旋酶SMA1（Li et al., Nucleic Acids Research 2018）调控植物生长发育和miRNA合成代谢的生物学机制。
    167浏览量
    原文链接

  • 《上海生科院揭示拟南芥DNA主动去甲基化调控新机制》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：dingqian
    • 发布时间：2016-12-23
    • 12月9日，《细胞研究》（Cell Research）杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院上海植物逆境生物学研究中心朱健康研究组题为A pair of transposon-derived proteins function in a histone acetyltransferase complex for active DNA demethylation 的研究论文。该研究利用模式植物拟南芥揭示了HDP1和HDP2作为组蛋白乙酰转移酶IDM抗沉默复合体的新组件，在DNA主动去甲基化过程中发挥着重要作用，是近年来表观遗传领域的一项重要进展。 DNA甲基化是植物和哺乳动物中最主要的表观遗传修饰之一，它广泛参与转录抑制、转座子沉默、细胞发育与分化调节、基因组印迹、X染色体失活、重编程等过程，对维持物种的基因组稳定性、调控基因表达具有重要作用。DNA的甲基化过程和与之拮抗的去甲基化过程共同决定了基因组甲基化总水平及其分布模式。在植物中，DNA主动去甲基化过程是通过ROS1家族介导的碱基切除修复机制来实现的。朱健康研究组以往的研究发现，组蛋白乙酰化酶IDM1能识别多个表观遗传学标记，并对相应位点的组蛋白进行乙酰化，从而改变该特定区域染色体的结构，使得ROS1对该区域的DNA进行去甲基化（Qian et al., Science，2012）。随后研究又揭示甲基化CpG结合蛋白MBD7通过将IDM2、IDM3、 IDM1三个蛋白招募到甲基化DNA，形成抗沉默蛋白复合体，促使DNA去甲基化酶发挥功能，抑制DNA高度甲基化并阻止转录水平的基因沉默（Lang et al., Molecular Cell，2015）。然而，MBD7单独不能决定IDM1的靶标特异性，因为该复合物并不能指导ROS1去甲基化酶对所有IDM1靶位点进行去甲基化。因此，在IDM复合物中可能存在其他蛋白组分，该蛋白组分与MBD7共同决定着IDM复合物的靶标特异性。 在这项研究中，研究人员发现一对Harbinger转座子衍生蛋白（HDP蛋白）-HDP1和HDP2是IDM复合体的新成员。其中HDP1由Harbinger转座酶进化而来，HDP2是Harbinger转座子来源的DNA结合蛋白。这两个基因的功能缺失突变，不仅增强了外源转基因以及内源转座基因的沉默，同时也使基因组DNA甲基化水平升高。研究表明，HDP1在细胞核中与HDP2相互作用，并且对于IDM1组蛋白乙酰转移酶活性是必需的。此外，HDP2和MBD7靶向的基因组位点大部分重叠。该研究表明，HDP1-HDP作为IDM组蛋白乙酰转移酶复合物的新组分与其他蛋白共同决定了该复合物的靶向特异性，从而在DNA主动去甲基化及防止表观遗传沉默途径中发挥重要作用。
    246浏览量
    原文链接