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《Cell | 原型和替代 RPA 在疾病相关的 CAG 重复不稳定性中的拮抗作用》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-13

  • 2023年10月11日，多伦多大学等机构的研究人员在Cell上发表题为Antagonistic roles of canonical and Alternative-RPA in disease-associated tandem CAG repeat instability的文章。这项研究揭示了超过70种疾病中重复DNA序列扩展的影响，特别是亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调1型（SCA1）。

    研究表明，在这些疾病患者的大脑中，与单链DNA相关的RPA和Alt-RPA蛋白质复合物的表达发生变化。RPA有助于减缓DNA扩展，同时保护细胞免受扩展的影响，而Alt-RPA则对此产生拮抗作用，促进了DNA扩展。这暗示了这两种RPA之间的功能互补关系，对于疾病相关的DNA扩展具有重要意义，这可能也适用于其他DNA过程。

    本文内容转载自“ 惟研”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/Yl8Xxato1ilI4y0SNOFIPA

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423010309
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相关报告

  • 《南极东部冰盖的形成和长期不稳定性研究》
    • 来源专题：中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
    • 编译者：mall
    • 发布时间：2018-01-05
    • 在过去的5000万年里，南极大陆的冰盖不断演化。然而，过去近地表地质和地理记录的缺乏，限制了对南极洲东部冰盖（EAIS）演化历史的深入了解，从而也限制了对南极冰盖对现如今环境影响的评估。南极洲东部冰盖代表着海洋的终端，位于海平面之下的极光盆地，表明冰川被运移到萨布里纳海岸（Sabrina Coast），这可能对气候的扰动十分敏感。 本文数据来自于南极冰川盆地大陆架的海洋地质和地球物理资料，研究发现在早第三纪到中第三纪时期的萨布里纳海岸就存在着海洋性冰川，这意味着在大约3400万年前，南极大陆的冰原形成之前，南极冰川盆地中存在大量的冰川。随后，在渐新世和中新世时期，冰从萨布里纳海岸大陆架至少形成上涨和消退了11次之多。一半以上隧道峡谷的形成与这些冰川都密切相关。在这种气候条件下，表面逐渐融化的亚极地冰川系统与人类预想的地球持续升温的猜想不谋而合。中新世晚期的气温冷却导致了南极洲东部冰盖大范围的扩展。萨布里纳海岸冰架的地质记录表明，在处于比现在较温暖的气候条件下，除了海洋温度外，大气温度和熔融状态的融水影响了南极洲东部冰盖的质量平衡状态。因此，在持续人为变暖的情况下，会产生动态的“南极洲东部冰盖效应”，说明南极洲东部冰盖对未来全球海平面的影响是不可忽略的。 （刘思青 编译）
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  • 《Nature | 开发靶向微卫星不稳定性肿瘤的药物》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-27
    • 2024年4月24日，瑞士Novartis（诺华）Marta Cortés-Cros、Henrik M?bitz共同通讯在Nature发表题为Discovery of WRN inhibitor HRO761 with synthetic lethality in MSI cancers的文章，报道了一种强效和选择性的WRN抑制剂HRO761，标志着MSI癌症靶向治疗的发展的突破。 研究人员采用了一种创新的命中率发现和线索优化策略来鉴定HRO761。HRO761是一种非共价变构抑制剂，与WRN的D1和D2解旋酶结构域的界面结合。结构研究表明，HRO7611诱导构象变化，将WRN锁定在非活性状态，并阻止其解旋酶活性。值得注意的是，与相关的RecQ解旋酶相比，因为它与非保守的变构位点结合，HRO761对WRN表现出高选择性。 体外研究表明，HRO761对WRN的抑制选择性地抑制MSI癌症细胞的生长，同时保留了微卫星稳定（MSS）细胞。这种选择性致死性在体内得到了复现，HRO761治疗导致了剂量依赖性肿瘤生长抑制，在某些情况下，MSI细胞和患者来源的异种移植物模型中肿瘤完全消退。值得注意的是，HRO761的抗肿瘤活性与p53状态无关，这与先前的报道相矛盾，这些报道表明p53对WRN合成致死性的依赖性。 从机制上讲，HRO761在MSI细胞中的处理触发了强大的DNA损伤反应，包括ATM和CHK2激酶的激活、γH2AX焦点的形成和p53依赖性基因的诱导。引人注目的是，在HRO761处理后，MSI细胞中的WRN蛋白水平被选择性降解，这表明了对DNA损伤的潜在反馈机制。此外，HRO761治疗导致MSI细胞中有效的G2细胞周期阻滞和细胞增殖抑制。 HRO761与伊立替康（irinotecan，一种用于治疗结直肠癌癌症的拓扑异构酶I抑制剂）的组合在体外和体内显示出协同抗增殖作用。这种组合导致MSI异种移植物模型中的肿瘤完全消退，突出了HRO761用于联合治疗的潜力。 总的来说，HRO761的发现代表了MSI癌靶向疗法开发的进展。MSI肿瘤是一类此前治疗选择有限的恶性肿瘤。此研究中提供的临床前数据为正在进行的对MSI结直肠癌癌症和其他MSI实体瘤患者的HRO761临床评估提供了有力的依据（NCT05838768）。HRO761对WRN的选择性靶向，加上其良好的药理特性和联合治疗的潜力，有望改善该患者群体的疗效。
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