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《寻求真正通用的流感疫苗。》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 苑晓梅
  • 发布时间：2019-11-27

  • 公共流感对通用流感疫苗（UIV）的需求尚未得到满足，以提供针对流感病毒感染的广泛而持久的保护。针对流感病毒靶标的广泛保护性抗体和交叉反应性T细胞的鉴定为UIV的发展提供了有希望的前景。已经在茎和血凝素（HA）的头部确定了交叉保护的多个靶标，以开发出UIV。近来，神经氨酸酶（NA）作为增加保护范围的关键成分而受到广泛关注。基于HA茎的方法在动物研究中显示出更广泛的保护的前景可观的结果，其在人体中的可行性正在临床试验中进行评估。减毒活流感疫苗（LAIV）固有的跨甲型和乙型流感病毒的粘膜免疫反应和交叉反应性T细胞免疫已成为纳入UIV的基本特征。为了弥补单机方法的不足，目前正在对结合HA杆和LAIV的初次加强免疫接种进行临床评估，以提高疗效并扩大保护范围。通过预先暴露于流感病毒而建立的人类现有免疫力可能会影响流感疫苗引起的免疫反应的层次和强度，从而限制了对基于幼稚动物的临床前数据的解释，因此需要进行人类挑战性研究。在定义“通用”疫苗的保护范围，功效，目标人群和保护期限方面尚待达成共识。这篇综述讨论了UIV开发的最新进展，交叉保护和疫苗设计背后的原理，以及在获得平衡的保护效力，广泛的保护以及与UIV相关的安全性方面面临的挑战。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31649895
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相关报告

  • 《流感病毒上的“小尾巴” 或让通用流感疫苗成真》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-02-24
    • 作为RNA病毒的流感病毒可谓非常“善变”。不过近日传来一个好消息，美国斯克利普斯研究所、芝加哥大学和西奈山伊坎医学院的科学家们发现了流感病毒的一个“阿喀琉斯之踵”，这也为他们寻求通用流感疫苗方面的研究带来了帮助。研究人员在《自然》杂志上报告称，即便病毒每年都发生变异，但关注病毒长期被忽视部分的抗体（研究人员称之为锚抗体），有可能识别出各种各样的流感毒株。 　　流感病毒为何如此“善变” 　　虽然都被称为感冒，但流感可比普通感冒“破坏力”大多了。感染流感病毒后，患者会突发高热、咳嗽、头痛、全身无力、肌肉疼痛等。而且流感很容易引发各种严重的并发症，包括肺炎、中耳炎、心肌炎、脑膜炎等。 　　据世界卫生组织（WHO）2015年统计的数据，全球每年约有5%—10%的成人和20%—30%的儿童罹患季节性流感，导致全球出现300万—500万重症病例。每年约有25万—50万人因流感而死亡。 　　不过幸运的是，流感可以通过接种疫苗预防。只是流感疫苗不像水痘、白喉等疾病的疫苗一样，接种一两次就可以一劳永逸，流感疫苗需要每年接种。其中一个重要原因就是流感病毒发生突变的频率较高。 　　“流感病毒是RNA囊膜病毒，可分为甲、乙、丙、丁四型。其中甲型与乙型会在人类中引起较严重的疾病，是造成人类疾病的主要病原。”湖北大学生命科学学院教授陈纯琪介绍，由于流感病毒的基因组是RNA，因此在复制的过程中其非常容易发生突变。 　　在流感病毒外壳上的血凝素蛋白与神经氨酸酶，不但是病毒的主要抗原，更与病毒的感染和复制息息相关。 　　“这两个蛋白质就像是流感病毒感染细胞时一进一出的两把钥匙。”陈纯琪解释说，流感病毒感染细胞时，需要血凝素蛋白与细胞表面受体结合，而当病毒在细胞内完成复制扩增，要去感染更多细胞的时候，则需要神经氨酸酶的作用。 　　以病毒种类繁多且经常发生变异的甲型流感病毒为例，目前已经被鉴定出来的甲型流感病毒血凝素蛋白有18种，根据发现时间先后编号，分别被命名为H1到H18，而神经氨酸酶有11种，被命名为N1到N11。比如新冠病毒暴发前，让人类如临大敌的猪流感H1N1就携带了一号血凝素蛋白（H1）和一号神经氨酸酶（N1）。 　　“流感病毒的变异也不是随心所欲的，像甲型流感有小变异和大变异两种，其中造成抗原小变异的抗原漂移，只在原先的基因上发生点突变，产生局部的改变。而大变异则是造成抗原大变异的抗原转变，这种变异影响范围大，可以把整个血凝素蛋白和神经氨酸酶彻底换成别的种类，比方说H1换成H3，N1换成N2。”陈纯琪说。 　　血凝素蛋白位于病毒颗粒最外层，又与病毒感染细胞有关，所以人体免疫系统只要能够产生中和抗体来识别并阻挡血凝素的作用，就能够有效防止病毒感染。 　　“然而流感病毒能够通过抗原变异的过程来改变血凝素蛋白，以此逃脱免疫系统的识别与攻击，因此，尽管都是H3N2病毒株，也有可能在病毒的基因发生了一些突变之后，出现感染过H3N2病毒株的人再次受到感染的情况。”陈纯琪表示，这便是每年反复发生季节性流感的原因。 　　小变异发生的频率较高，属于量变，可引起流感的中、小型流行。抗原大变异发生的频率较低，大概每隔十几年才出现一次。但如果发生了抗原转变导致新亚型出现，或者是较长时间没有出现的旧亚型再度出现，大部分的人群在这种情况下缺乏相对应的免疫力，就可能会发生流感的大流行。 　　下季流行流感病毒株需预测 　　因为流感病毒容易发生变异，所以每一年造成季节性流感的病毒或多或少都有些差异。 　　现行的流感疫苗涵盖了H1N1以及H3N2这两个主要的甲型流感病毒以及一或两个乙型流感病毒。陈纯琪介绍，包含一种乙型流感病毒的称为三价疫苗，包含两种乙型流感病毒的称为四价疫苗。 　　根据流感病毒的变异，每年接种的流感疫苗都会做出相应的改变。WHO每年都会分析探讨如何选用下一季流行的流感疫苗株。 　　WHO通过分析全球的数据来预测下一季可能流行的流感病毒株；而后将新的病毒株与标准病毒株进行基因重组和驯化，制造出可用于生产的新病毒疫苗株。该疫苗株要带有变异病毒的外壳蛋白（即血凝素蛋白与神经氨酸酶）来引起人体的抗体保护反应，同时又要保有大部分标准病毒株的基因，如此才能很好地在受精鸡胚中扩增；再将疫苗病毒株注射至受精鸡胚中以培养扩增，之后收集病毒并进行活化；最后经检验合格，制成流感疫苗。 　　目前各大疫苗制作厂多使用受精鸡胚来大量制造流感病毒疫苗。“这种制造流感疫苗的技术稳定成熟，但制作需要使用大量合格的新鲜受精鸡胚，对鸡蛋严重过敏的人不可接种。”陈纯琪介绍，整个疫苗制作周期至少20周，如果突发流感疫情可能会供不应求。最关键的是如果一开始的预测不准确，便会影响整季的疫苗接种效果。 　　锚抗体或能识别多种流感病毒 　　尽管流感病毒很狡猾，但也并非无懈可击。 　　“流感病毒靠外壳上的血凝素蛋白来感染人体细胞，而针对血凝素蛋白产生的抗体也是阻挡病毒感染最重要的免疫反应。”陈纯琪解释，血凝素本身是一个长条型的蛋白质，形状和功能都像一把钥匙，最前端是负责与细胞受体结合的头部结构域，接着是一段长柱状的茎部结构域，最后端则有一个锚钉结构域，如此整个血凝素蛋白才能够固定在病毒的外壳上。 　　头部结构域是人体的中和抗体主要攻击的部位，但是头部区也最容易发生突变，变异之后就能够逃逸人体免疫系统的识别。相对于头部区，茎部较不容易发生突变，所以针对茎部区所产生的抗体可以对抗多种变异的流感病毒株，这就为设计通用流感病毒疫苗开启了一个新的思路。 　　科学家们将不同的头部区域与H1茎部区融合在一起，做成了嵌合型的血凝素蛋白，然后同样使用受精鸡胚来生产疫苗毒株。前期的临床试验已经证实，这种新型的疫苗是安全的，接种之后可以有效引发人体产生对抗病毒的抗体。 　　在《自然》近期发表的最新研究中，科研人员分析了358个不同的人源单克隆抗体，这些人都接种过传统或新型通用疫苗，或者是感染过流感病毒，所以体内带有对抗流感病毒的抗体。 　　“这些抗体有的可以识别血凝素头部区，有的可以识别茎部区，而其中有一组是可以识别锚钉部的抗体，作者称之为锚抗体，这是首次鉴定出的可以识别血凝素蛋白头部和茎部以外区域的抗体。”陈纯琪介绍，科研人员进一步测试这些锚抗体是否可以识别不同的流感病毒，结果发现锚抗体不但能中和多种H1变异病毒，也能中和H2以及H5病毒株。 　　科研人员更进一步使用小鼠的动物模型证实，这种抗体对三种不同的H1流感病毒株都有保护效果。由此证明，锚抗体具有预防病毒感染的效力。“而这些发现也说明了血凝素的锚钉区，是一个能够诱发保护性抗体的抗原，所以未来的通用流感疫苗制造应重点考虑将锚钉区纳入设计。”陈纯琪说。 　　最后陈纯琪表示，开发通用流感疫苗来对抗所有变异毒株，是所有设计流感病毒疫苗科学家共同的目标。理论上，只要在疫苗的成分中包含一个或多个不易变异又能够引起保护性中和抗体的区域，就能够达到预防大部分流感病毒的效果。科学家们一直在努力寻找这样的有效抗原区域，而近期的这篇论文正是证明了这个方向的可行性，并且为设计更加有效的通用流感疫苗提供了一个新的思路。
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  • 《建立更好的流感疫苗》
    • 来源专题：新发突发与重点传染病
    • 编译者：张玢
    • 发布时间：2025-01-21
    • 季节性流感疫苗含有来自各种病毒株的血凝素（HA）分子。但是，即使疫苗中的株与流行株完全匹配，疫苗的效力也有限。这是因为大多数接种疫苗的人最终只产生针对疫苗中一种株的抗体。这种“亚型偏差”有两个可能的解释。一是先前对特定流感株的接触使免疫系统为后来对该株的反应做好准备。另一个是人们关键免疫系统成分基因的变异影响了疫苗反应。 斯坦福大学医学院马克·戴维斯博士领导的研究团队考察了这些机制对流感疫苗反应的相对贡献。他们旨在利用这些信息开发一种能够限制偏倚反应的疫苗。他们的研究结果，部分由 NIH 资助，于 2024 年 12 月 20 日发表在《科学》杂志上。 研究人员首先测量了 39 对同卵双胞胎对流感疫苗的反应。在大多数情况下，双胞胎的免疫系统对季节性疫苗表现出相同的亚型偏差。然而，他们还显示出过去接触过不同流感株的迹象。 该团队还研究了 15 名 6-12 个月大、此前从未感染过流感的婴儿对季节性流感疫苗的反应。大多数婴儿仍然产生了亚型特异性的抗体反应。这些发现共同表明，个体遗传变异可能在驱动亚型偏差方面发挥比先前病毒暴露更大的作用，尽管初始病毒暴露也对此类偏差有所贡献。 生产针对病毒的抗体需要两种免疫细胞之间的协调：B 细胞和辅助性 T 细胞（TH 细胞）。当一个 B 细胞发现它识别的分子，如 HA，它会吞噬并将其切割成称为肽的片段。然后，细胞将这些肽展示在其表面以激活 TH 细胞支持。肽通过称为 MHC-II 的分子锚定在细胞表面。MHC-II 分子基因的变异会影响哪些肽被展示。一种流感菌株的 HA 可能比其他菌株有更多可以在 B 细胞上展示的肽。这可能导致一些 B 细胞比其他 B 细胞获得更多的 TH 细胞支持，从而偏向于该菌株的抗体生产。 为了尝试减少 TH 激活中的偏差，团队在疫苗接种前将来自多达四个不同亚型的 HA 分子连接在一起。这样，一个识别任何单个 HA 的 B 细胞会吞噬所有这些分子。然后，团队推理，不同的 B 细胞将能够展示相同的肽组并同样有效地激活 TH 细胞支持。 预期之下，接种了未连接抗原混合物的老鼠产生了明显的亚型偏差。但接种了连接的 HAs 的老鼠对所有测试亚型产生了等量的抗体。从人类扁桃体组织中培养出的类器官也得到了类似的结果——这是一个产生免疫反应的实验室模型。 研究人员还尝试将禽流感 HA 与季节性流感 HA 结合。这种结构在扁桃体类器官中引发的免疫反应比禽流感 HA 本身更强。 研究结果表明，将来自不同流感株的 HA 分子耦合起来可以使流感疫苗更有效。 克服这种亚型偏差可以导致更有效的流感疫苗，甚至扩展到导致禽流感的菌株，”戴维斯说。“禽流感很可能引发我们下一次病毒性大流行。”
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