季节性流感疫苗含有来自各种病毒株的血凝素（HA）分子。但是，即使疫苗中的株与流行株完全匹配，疫苗的效力也有限。这是因为大多数接种疫苗的人最终只产生针对疫苗中一种株的抗体。这种“亚型偏差”有两个可能的解释。一是先前对特定流感株的接触使免疫系统为后来对该株的反应做好准备。另一个是人们关键免疫系统成分基因的变异影响了疫苗反应。
斯坦福大学医学院马克·戴维斯博士领导的研究团队考察了这些机制对流感疫苗反应的相对贡献。他们旨在利用这些信息开发一种能够限制偏倚反应的疫苗。他们的研究结果，部分由 NIH 资助，于 2024 年 12 月 20 日发表在《科学》杂志上。
研究人员首先测量了 39 对同卵双胞胎对流感疫苗的反应。在大多数情况下，双胞胎的免疫系统对季节性疫苗表现出相同的亚型偏差。然而，他们还显示出过去接触过不同流感株的迹象。
该团队还研究了 15 名 6-12 个月大、此前从未感染过流感的婴儿对季节性流感疫苗的反应。大多数婴儿仍然产生了亚型特异性的抗体反应。这些发现共同表明，个体遗传变异可能在驱动亚型偏差方面发挥比先前病毒暴露更大的作用，尽管初始病毒暴露也对此类偏差有所贡献。
生产针对病毒的抗体需要两种免疫细胞之间的协调：B 细胞和辅助性 T 细胞（TH 细胞）。当一个 B 细胞发现它识别的分子，如 HA，它会吞噬并将其切割成称为肽的片段。然后，细胞将这些肽展示在其表面以激活 TH 细胞支持。肽通过称为 MHC-II 的分子锚定在细胞表面。MHC-II 分子基因的变异会影响哪些肽被展示。一种流感菌株的 HA 可能比其他菌株有更多可以在 B 细胞上展示的肽。这可能导致一些 B 细胞比其他 B 细胞获得更多的 TH 细胞支持，从而偏向于该菌株的抗体生产。
为了尝试减少 TH 激活中的偏差，团队在疫苗接种前将来自多达四个不同亚型的 HA 分子连接在一起。这样，一个识别任何单个 HA 的 B 细胞会吞噬所有这些分子。然后，团队推理，不同的 B 细胞将能够展示相同的肽组并同样有效地激活 TH 细胞支持。
预期之下，接种了未连接抗原混合物的老鼠产生了明显的亚型偏差。但接种了连接的 HAs 的老鼠对所有测试亚型产生了等量的抗体。从人类扁桃体组织中培养出的类器官也得到了类似的结果——这是一个产生免疫反应的实验室模型。
研究人员还尝试将禽流感 HA 与季节性流感 HA 结合。这种结构在扁桃体类器官中引发的免疫反应比禽流感 HA 本身更强。
研究结果表明，将来自不同流感株的 HA 分子耦合起来可以使流感疫苗更有效。
克服这种亚型偏差可以导致更有效的流感疫苗，甚至扩展到导致禽流感的菌株，”戴维斯说。“禽流感很可能引发我们下一次病毒性大流行。”
