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《AZP-531在健康、超重和2型糖尿病患者中的安全性、耐受性和有效性》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2016-04-13

  • 目标是为了探索未酰化的生长素类似物AZP-531设计用于改善血糖控制，降低体重的安全性，药代动力学和药效学。本研究评估包括葡萄糖测量在内的3部分组成的随机试验研究。 A部分健康受试者（n = 44，18-50岁，BMI：20-28kg/m2）接收的0.3，3，15，30，60，或120微克/千克AZP-531或安慰剂单SC剂量。 B部分超重/肥胖受试者（n = 32，18-65岁，BMI：28-38kg/m2）和C部分2型糖尿病患者（n = 36，18-65岁，体重20-40kg/m2，糖化血红蛋白：7-10％）接受AZP-531或安慰剂14天（每天服用3，15，30，或60微克/千克和15，2×30，或60微克/千克）。结果表明AZP-531耐受性良好。单和多剂量PK参数是相似的。最大AZP-531浓度在1小时后剂量是典型的达成。 C max和AUC分别为与剂量成比例。意味着T1 / 2为2-3小时。在B部分，AZP-531 15微克/公斤以上显著提高葡萄糖浓度，而不增加胰岛素水平，这表明胰岛素敏化效果。 AZP-531减少2.6公斤（VS0.8千克安慰剂）的平均体重。在部分C，葡萄糖参数所有群体，包括安慰剂的改善，这表明在基线不受控制的病人学习效果。尽管如此，AZP-531 60微克/千克0.4％2.1公斤（对1.3公斤安慰剂）降低糖化血红蛋白（相对于安慰剂的0.2％）和体重。研究结果表明AZP-531首次在人体研究的耐受性良好。其药代动力学特征，适合每日一次给药，2型糖尿病的药效需要的进一步的临床数据。

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  • 《2型糖尿病患者口服semaglutide的心血管安全性》
    • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者：李永洁2
    • 发布时间：2018-10-12
    • 评估口服semaglutide的心血管安全性，这是第一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的片剂。PIONEER 6是一项针对心血管事件高风险的2型糖尿病（T2D）患者的多国，随机，安慰剂对照，双盲试验。患者被随机分配至每日一次口服semaglutide（最多14 mg）或安慰剂加入标准治疗。主要复合终点是首次发生心血管死亡或非致命性心肌梗塞或非致命性中风的时间。主要假设是通过评估主要终点的非劣效性与安慰剂相比，排除口服semaglutide的心血管风险过量（危险比95％置信区间的上限的非劣效性边际为1.8）。 PIONEER 6是事件驱动的，随后持续到至少122个主要结果事件累积为止。没有预先定义的最短持续时间。总体而言，21个国家的214个地点共招募了3,183名患者（平均年龄66.1岁，女性占31.6％）。在基线时，糖尿病的平均持续时间为14.9岁，平均HbA1c为8.2％，并且84.6％的患者已确定心血管疾病/中度CKD。PIONEER 6将提供有关T2D患者口腔利多肽的心血管安全性和高心血管风险的证据。
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  • 《口服剂量调整的semaglutide与西格列汀治疗2型糖尿病的疗效和安全性》
    • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者：李永洁2
    • 发布时间：2019-06-19
    • 口服semaglutide是第一种用于治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的口服制剂。我们的目的是比较口服semaglutide与西格列汀100 mg的灵活剂量调整的功效和安全性。 在这项为期52周，多中心，随机，开放标签的3a期试验中，我们从10个国家的81个地点招募了2型糖尿病患者。如果患者年龄在18岁或以上（韩国为19岁或以上），患有2型糖尿病（在筛查前诊断≥90天），HbA1c为7·5-9·5％（58-80 mmol /对于稳定的每日剂量的一种或两种口服降糖药（在筛选前90天或更长时间），并未得到充分控制。参与者通过使用交互式网络反应系统被随机分配（1：1），在筛选时通过背景降糖药物分层，口服semaglutide，灵活剂量调整为每日3,7或14 mg或西格列汀100 mg每天一次。为了接近临床实践中的治疗个体化，可以根据预先指定的HbA1c和耐受性标准调整口服semaglutide剂量。预先指定了两个与功效相关的估计：随机分配到治疗的参与者的治疗政策（无论治疗中止或使用救援药物）和试验产品（治疗和不使用救援药物）。主要终点是在第52周时HbA1c的实现率低于7％（53 mmol / mol），确证的次要疗效终点是体重从基线到第52周的变化。所有参与者至少接受过一次剂量的安全性评估研究药物。该试验在ClinicalTrials.gov，编号NCT02849080和欧洲临床试验数据库，EudraCT编号2015-005593-38中注册，并且正在进行开放标签扩展。 在2016年9月20日和2017年2月7日之间，评估了804名符合资格的患者，504名符合条件并随机分配到口服semaglutide（n = 253）或西他列汀（n = 251）。大多数参与者是男性（504人中有285人[57％]），平均年龄为57·4年（标准差9·9）。除西格列汀组的一名参与者外，所有参与者至少给予一剂他们分配的研究药物。从平均基线HbA1c为8.3％（SD 0·6％; 67 mmol / mol [SD 6·4]），口服semaglutide的患者HbA1c小于7％的比例高于西他列汀（治疗政策依据：58％[134个中的134个] vs 25％[238个中的60个];和试验产品估计：63％[196个中的123个]对28％[184个中的52个]）。口服semaglutide治疗HbA1c低于7％的几率明显好于西他列汀（治疗政策因素：优势比[OR] 4·40,95％CI 2·89-6·70，p <0.0001;和试验产品：5·54,3·54-8·68，p <0.0001）。口服semaglutide的平均体重从基线降至第52周的几率高于西格列汀（估计体重平均变化，治疗政策估计值：-2·6 kg [SE 0·3] vs -0.7 kg [SE 0] ·2]，估计治疗差异[ETD] -1·9 kg，95％CI -2·6~-1·2; p <0.0001;试验产品评价：-2.9 kg [SE 0·3 ] vs -0·8 kg [SE 0·3]，ETD -2·2 kg，-2·9至-1.5; p <0.0001）。口服semaglutide组253名参与者中有197名（78％）发生不良事件，而西他列汀组中有250名（69％）患者出现不良事件，恶心是口服semaglutide最常见的不良事件（53 [21％]）。在试验期间，西格列汀组发生了两例死亡。
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