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《颗粒素蛋白前体：新型生物标志物和治疗靶点》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2017-06-26

  • 颗粒素蛋白前体是一种富含半胱氨酸的分泌蛋白，它具有多种功能并参与多个进程，如炎症或肿瘤的发生。颗粒素蛋白前体最初被认定为一种生长因子，最近，它被认为是一种参与肥胖、 胰岛素抵抗和风湿性疾病的脂肪因子。颗粒素蛋白前体具有嗜神经和神经保护作用，可防止神经退行性病变。本篇综述中，我们总结了颗粒素蛋白前体在癌症、 神经退行性和炎性疾病中作为治疗靶点和生物标志物的潜在作用。

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  • 《长期 COVID 与持续高水平的炎症蛋白有关：潜在的生物标志物和治疗靶点》
    • 来源专题：新发突发传染病
    • 编译者：张玢
    • 发布时间：2024-02-22
    • SARS-CoV-2 会触发抗病毒蛋白 IFN-γ 的产生，该蛋白与疲劳、肌肉酸痛和抑郁有关。新的研究表明，在长期 COVID 患者中，IFN-y 的产生会持续到症状改善，这突出了一种潜在的生物标志物和治疗靶点。 剑桥大学领导的一项研究将蛋白质干扰素γ（IFN-γ）确定为长期COVID疲劳的潜在生物标志物，并强调了该疾病的免疫机制，这可能为开发急需的疗法铺平道路，并在未来发生冠状病毒大流行时提供良好的开端。 该研究发表在《科学进展》（Science Advances）上，对一组长期COVID疲劳的患者进行了超过2.5年的跟踪调查，以了解为什么有些人康复而另一些人没有。 长期COVID继续影响全球数百万人，并给卫生服务带来沉重负担。 根据英国国家统计局的数据，截至 2023 年 3 月，仅在英国就有 190 万人（占人口的 2.9%）正在经历自我报告的长期 COVID。疲劳仍然是迄今为止最常见和最衰弱的症状，患者仍在等待有效的治疗。 研究表明，SARS-CoV-2的初始感染会触发抗病毒蛋白IFN-γ的产生，这是免疫系统的正常反应。对于大多数人来说，当他们的感染清除时，COVID-19症状会停止，这种蛋白质的产生也会停止，但研究人员发现，高水平的IFN-γ在一些长期COVID患者中持续了长达31个月。 “我们已经发现了长期COVID的潜在机制，它可能代表一种生物标志物，即该病症的明显特征。我们希望这可以帮助为开发疗法铺平道路，并为一些患者提供确切的诊断，“来自剑桥治疗免疫学与传染病研究所（CITIID）的合著者Benjamin Krishna博士说。 这项研究始于 2020 年，当时 Nyarie Sithole 博士在剑桥的 Addenbrooke's 医院开设了一家长期 COVID 诊所，在那里他开始收集患者的血液样本并开始研究他们的免疫学。Sithole很快获得了剑桥大学医学系的Benjamin Krishna博士和Mark Wills博士的支持。 “当诊所开始时，很多人甚至不相信长期COVID是真实的，”Sithole博士说。“我们感谢所有自愿参加这项研究的患者，没有他们的支持和参与，我们显然不会完成这项研究”。 该团队研究了 111 名在症状出现后 28 天、90 天和 180 天入住 Addenbrooke 医院 CUH、皇家帕普沃斯医院以及剑桥和彼得伯勒 NHS 基金会信托基金的 COVID 确诊患者。在 2020 年 8 月至 2021 年 7 月期间，他们招募了 55 名长期 COVID 患者——所有患者在急性 COVID-19 后至少五个月都出现了严重症状——在 Addenbrooke's 的长期 COVID 诊所就诊。 研究人员分析了血液样本中细胞因子的迹象，细胞因子是对免疫系统细胞和血细胞功能至关重要的小蛋白质。他们发现，感染 SARS-CoV-2 的个体的白细胞会产生 IFN-γ，这是一种促炎分子，并且这种情况在长期 COVID 患者中持续存在。 克里希纳博士说：“干扰素γ可用于治疗肝炎等病毒感染C，但它会引起疲劳、发烧、头痛、肌肉酸痛和抑郁等症状。这些症状对于长期 COVID 患者来说太熟悉了。对我们来说，这是另一把冒烟的枪。 通过进行“细胞耗竭测定”，该团队设法确定了负责产生IFN-γ的精确细胞类型。他们确定了被称为CD8 + T细胞的免疫细胞，但发现它们需要与另一种免疫细胞类型接触：CD14 +单核细胞。 以前的研究已经使用不同的方法和队列确定了IFN-γ特征，但这项研究对疲劳的关注揭示了更强的影响。此外，虽然以前的研究已经注意到IFN-y水平上升，但他们并没有跟踪患者足够长的时间来观察他们何时可能回落。 剑桥团队在感染后对其长期COVID队列进行了长达31个月的随访。在此随访期间，超过 60% 的患者经历了部分（如果不是全部）症状的消退，这与 IFN-γ 的下降相吻合。 疫苗接种帮助长期 COVID 患者。 该团队测量了长期COVID患者在接种疫苗前后的IFN-γ释放，发现症状消退的患者接种疫苗后IFN-γ显着降低。 “如果 SARS-CoV-2 继续在长期 COVID 患者中持续存在，引发 IFN-γ反应，那么疫苗接种可能有助于清除这种情况。但我们仍然需要找到有效的治疗方法，“克里希纳博士说。 “长期COVID患者的数量正在逐渐下降，而疫苗接种似乎在其中发挥了重要作用。但新的病例仍在不断涌现，还有一个大问题，即当下一次冠状病毒大流行出现时会发生什么。我们可能会面临另一波长期COVID。现在了解导致长期COVID的原因可以给我们一个关键的开端。 一些广为人知的先前研究提出微凝血是长期 COVID 的主要原因。 虽然不排除某种作用，但这些新发现表明微凝血不能是唯一或最重要的原因。 对长期COVID进行分类。 本研究认为，IFN-γ的存在可用于将长期 COVID 分类为可用于个性化治疗的亚型。 “所有不同的长期COVID症状不太可能是由同一件事引起的。我们需要区分人并量身定制治疗方案。有些患者正在慢慢康复，有些患者则连续多年陷入疲劳的循环中。我们需要知道为什么，“克里希纳博士说。 来源: Benjamin Krishna et al, Spontaneous, persistent, T-cell dependent IFN-γ release in patients who progress to Long COVID, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adi9379 . www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi9379 Journal information: Science Advances
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  • 《轻松解锁外泌体RNA生物标志物的研究策略》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-13
    • 在当下这种高负荷的科研工作环境下，或许您需要的是一剂轻松又不失严谨的良药，近年来外泌体（exosome）越来越受到医学研究人员的重视，被认为是疾病标志物早期诊断或监测的潜在新途径，对于循环外泌体RNA（尤其是miRNA），已经成为检测早期癌症的最具前景的生物标志物之一，而lncRNA作为当下的另一个研究热点，尚不确定血浆中肿瘤细胞来源的外泌体lncRNA是否能有效诊断早期癌症。 今天小编要为您分享来自厦门大学中山医院院长蔡建春教授课题组等最近发表于《Mol Cancer》的一篇有关胃癌患者循环外泌体lncRNAs（lncUEGC1）对早期胃癌（EGC）诊断价值的文章，介绍一下外泌体lncRNA生物标志物鉴定的核心策略。 为什么要研究早期胃癌中外泌体的lncRNA？ 胃癌（GC）在癌症相关死亡的人数中排名第二，它是包括亚洲范围包括中国在内的最致命的一类癌症。那么导致胃癌发生的因素有哪些呢？目前，除了遗传因素和环境因素外，在当今这个繁忙又快节奏的社会环境下，不良的饮食习惯以及繁重的工作压力等均与胃癌的发生息息相关，甚至使得胃癌呈现年轻化倾向。绝大多数胃癌属于腺癌，早期无明显症状，常与胃炎、胃溃疡等胃慢性疾病症状相似，易被忽略，我国当下胃癌的早期诊断率仍较低，提高胃癌的早期诊断和治疗生存率是科学家研究的一个出发点。那么关于胃癌的早期诊断的方法有什么新的研究进展吗？研究者们将目光聚焦到了外泌体中的lncRNA，因为尚不确定血浆中肿瘤细胞来源的外泌体lncRNA是否能有效诊断早期癌症，同时有望提高早期诊断的敏感性和特异性。 基于外泌体RNA测序结果筛选并鉴定EGC特异性外泌体RNA 在该研究中，采用逐步离心、超速离心法等途径制备外泌体，分离了来自5个健康个体、10个I期GC患者的血浆以及来自4个人原代胃上皮细胞（HPSEC）和4个胃癌细胞（GCC）的培养基的外泌体。经纯化的外泌体RNA通过RNA-seq进行表达谱分析，以鉴定EGC特异性外泌体lncRNA。基于RNA测序数据分析，发现6个基因在两组中均显着上调，专注于其中2个具有最高的上调倍数变化和表达水平的EGC特异性外泌体lncRNAs，并将它们命名为lncUEGC1和lncUEGC2。 基于RNA测序结果筛选出EGC特异性外泌体lncRNA qRT-PCR验证测序数据的准确性 采用qRT-PCR的方法进一步验证这两个外泌体lncRNAs在I期、II期 GC患者以及健康个体的表达情况，同时也验证了在GCC和HPSEC中的表达。总体来看，这些结果与RNA-seq数据一致，表明lncUEGC1和lncUEGC2可能具有作为EGC特异性外泌体lncRNA标志物的潜力，用于早期非侵入性GC诊断。 循环lncUEGC1和lncUEGC2在EGC样本中的稳定性测试 考虑到血浆中循环RNA可能具有较差的稳定性而影响诊断结果，为了检测lncUEGC1和lncUEGC2在血浆中的稳定性，用RNase直接处理20个I期GC样本的血浆样品。在用或不用RNase处理的血浆之间，总循环lncUEGC1的相对血浆浓度没有显着差异（P = 0.4154）。然而，在RNase处理下血浆总LnCuEGC2的相对血浆浓度下降约2倍（P＝0.0305）。还评估了超速离心后外泌体耗尽的血浆中的lncUEGC1和lncUEGC2水平。相对于外泌体耗尽的血浆，lncUEGC1在外泌体中的表达水平丰富，但是lncUEGC2的表达没有显着差异，揭示了一部分lncUEGC2未被包裹在外泌体内。此外，针对I期GC患者该项研究又分析了在血浆外泌体RNA和血浆总循环RNA中相对lncUEGC1和lncUEGC2表达水平的相关性。根据计算的相关系数，在血浆外泌体RNA和血浆总循环RNA中相对lncUEGC1和lncUEGC2的表达水平呈正相关关系。可以判断几乎所有的血浆lncUEGC1被包裹在外泌体中，从而防止被RNase降解，具有较理想的稳定性。 CEA、lncUEGC1和lncUEGC2在验证集合中的表达模式和诊断准确性 为了确定外泌体lncUEGC1和lncUEGC2以及常规肿瘤标志物CEA对EGC检测的诊断能力，该研究检测了血浆外泌体lncUEGC1和lncUEGC2表达水平以及血清CEA水平，以区分EGC患者、癌前CAG病变患者和健康对照者。建立受试者工作特征曲线（ROC曲线）以评估诊断的准确性，由于目前使用的液体活检指标难以区分早期胃癌和癌前病变，该项研究进一步建立了血浆外泌体lncUEGC1和lncUEGC2以及血清CEA的ROC曲线来区分CAG患者（n = 18）和I期GC患者（n = 23），该指标可以有效地区分EGC和癌前病变。研究表明，外泌体lncUEGC1可能有望用于EGC诊断的高灵敏度，稳定性和非侵入性生物标志物而被开发。 CEA，lncUEGC1和lncUEGC2在验证集中的表达模式和诊断值 此项研究首次使用外泌体lncRNA测序系统彻底筛选潜在的EGC生物标记物。同时这项研究也揭示了外泌体的独特性质，包括它们嵌入癌症来源的RNA的能力、在循环过程中的稳定性以及可重复检测性。 针对外泌体RNA生物标志物的研究挑战，锐博生物提供从样品制备、测序到功能研究的整体解决方案，涵盖了从外泌体抽提与鉴定（Ribo？ Exosome Isolation Reagent、粒径检测、表征蛋白流式检测）、外泌体功能验证（EdU-EU细胞检测试剂盒）、外泌体miRNA/lncRNA测序到外泌体功能分子验证（FISH试剂盒、ChIRP Probe、RNAi体外体内产品、RBP siRNA library）以及外泌体与功能分子的动物实验（裸鼠移植瘤模型构建、动物活体成像）的整体产品与服务，为帮助您解决在研究或实验中遇到的挑战提供服务。 关于外泌体（Exosomes） 外泌体来源于晚期核内体（也称为多囊泡体）的囊泡，是由活细胞分泌而来，是一类大小介于30-200nm的含有DNA、RNA、蛋白质和脂类的微囊，几乎所有类型的细胞都能分泌，广泛存在于血清、血浆 、尿液等各种体液中。Exosomes 参与调控重要的细胞生理活动，在免疫应答、凋亡、血管生成、炎症反应、凝结过程中的作用均有报道，成为多种疾病治疗的潜在靶点、早期诊断标记物、靶向药物载体等，成为近年来生命科学及医学领域的研究热点。
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