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《Nature | 干扰素-芳香烃受体-JUN影响系统性红斑狼疮T细胞亚群》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-07-12

  • 2024年7月10日，布莱根和妇女医院Deepak A. Rao、美国西北大学Jaehyuk Choi共同通讯在Nature发表题为Interferon subverts an AHR–JUN axis to promote CXCL13+ T cells in lupus的文章，发现了芳香烃受体（AHR）、转录因子JUN和I型干扰素（IFN）在调节系统性红斑狼疮（SLE）T细胞亚群中的复杂相互作用。这些发现揭示了系统性红斑狼疮发病机制，并为这种慢性自身免疫性疾病提供了潜在的治疗靶点。

    该研究揭示了已知在B细胞活化和自身抗体产生中起关键作用的T滤泡辅助细胞（TFH）和T外周辅助细胞（TPH）与参与维持上皮屏障完整性的T辅助细胞22（TH22）之间的失衡。在SLE患者中，PD-1+/ICOS+CXCL13+T细胞扩增，与疾病活动有关，同时CD96hi IL-22+T细胞减少。这种不平衡表明CXCL13和IL-22可能位于T细胞分化轴的两端。AHR在这一轴上发挥着关键作用，是人类CD4+T细胞产生CXCL13的负调控因子。该研究使用CRISPR筛选鉴定AHR为CXCL13产生的有效抑制剂，AHR缺失导致CXCL13产量增加。AHR还与JUN协同作用以阻止CXCL13+TPH/TFH细胞的分化并促进IL-22+表型。这种协调被I型IFN破坏，IFN-Ⅰ对抗AHR和JUN以促进T细胞产生CXCL13。

    研究人员进一步证明，TGFβ，一种已知的CXCL13产生的诱导剂，可以放大AHR抑制对CXCL13生成的影响。然而，通过使用2，3，7，8-四氯二苯并二恶英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin, TCDD）等激动剂，AHR的激活降低了CXCL13的产生，增加了IL-22的产生。这些发现表明，AHR和TGFβ共同控制TPH细胞的特征，AHR抑制导致CD4+T细胞上ICOS表达增加和CD96表达减少。JUN是AP-1转录因子家族的成员，被证明介导CXCL13和IL-22产生之间的极化。JUN的缺失导致CXCL13的产生增加和IL-22的产生减少，表明JUN在维持这两个T细胞亚群之间的平衡方面起着关键作用。JUN也与AHR结合到相同的增强子区域，表明其在这些基因的调节中发挥直接作用。I型IFN是SLE的标志，被确定为促进CXCL13+TPH细胞分化的关键因素。IFN在多个水平上阻断AHR的作用，减少AHR与靶基因的结合，降低JUN的表达和功能。这种IFN介导的对AHR和JUN的抑制可能在低BCL6表达下使TPH细胞获得B细胞辅助功能。

    这项研究的发现对理解SLE的病理生理学和开发新的治疗方法具有重要意义。在治疗上增强AHR激活可以阻止CXCL13+TPH/TFH细胞的分化和随后B细胞的募集，这可以降低疾病活性。促进TH22细胞的产生也可能有利于维持SLE患者的粘膜屏障完整性。总的来说，这项研究全面了解了系统性红斑狼疮中涉及AHR、JUN和IFN的调控网络，为该疾病和潜在的治疗策略提供了新的见解。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07627-2
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    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-02-23
    • 去年，一名41岁的男子注意到自己的健康问题，最初他以为是病毒感染。但他的健康状况急转直下，几乎突然之间就行走困难、无法站立。进一步检查显示，他患上了一种严重的自身免疫疾病——抗合成酶抗体综合征（Anti-synthetase Syndrome）。 这是一种严重的自身免疫性炎症性肌肉疾病，如果诊断得太晚，或患者对抑制免疫系统的药物反应不足，可能会致命。该疾病是由于体内参与氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系统错误攻击所导致的，从而影响各种细胞的功能，累及肌肉、关节、皮肤和肺等部位。 不幸的是，所有用于抑制其免疫系统的传统疗法都没有对他发挥疗效。幸运的是，原本用于癌症治疗的CAR-T细胞疗法拯救了他，治疗后6个月，他就从自身免疫疾病中完全康复了。 近日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学风湿病学和免疫学系主任 Georg Schett 教授等人在《柳叶刀》期刊发表了题为：CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome 的论文【1】，描述了这名患者的治疗情况。 研究团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一位患有严重的自身免疫疾病——抗合成酶抗体综合征（Anti-synthetase Syndrome）的男性患者，在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者从自身免疫疾病中完全康复了，而且无需使用免疫抑制药物。 这是世界首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者，也是继系统性红斑狼疮后，第二种被CAR-T治愈的自身免疫疾病。 去年，一名41岁的男子注意到自己的健康问题，最初他以为是病毒感染。但他的健康状况急转直下，几乎突然之间就行走困难、无法站立。进一步检查显示，他患上了一种严重的自身免疫疾病——抗合成酶抗体综合征（Anti-synthetase Syndrome）。 这是一种严重的自身免疫性炎症性肌肉疾病，如果诊断得太晚，或患者对抑制免疫系统的药物反应不足，可能会致命。该疾病是由于体内参与氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系统错误攻击所导致的，从而影响各种细胞的功能，累及肌肉、关节、皮肤和肺等部位。 不幸的是，所有用于抑制其免疫系统的传统疗法都没有对他发挥疗效。幸运的是，原本用于癌症治疗的CAR-T细胞疗法拯救了他，治疗后6个月，他就从自身免疫疾病中完全康复了。 近日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学风湿病学和免疫学系主任 Georg Schett 教授等人在《柳叶刀》期刊发表了题为：CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome 的论文【1】，描述了这名患者的治疗情况。 研究团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一位患有严重的自身免疫疾病——抗合成酶抗体综合征（Anti-synthetase Syndrome）的男性患者，在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者从自身免疫疾病中完全康复了，而且无需使用免疫抑制药物。 这是世界首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者，也是继系统性红斑狼疮后，第二种被CAR-T治愈的自身免疫疾病。 CAR-T细胞疗法，全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），首先从患者血液中分离纯化T细胞，然后通过基因工程改造，让T细胞携带识别肿瘤细胞的肿瘤嵌合抗原受体（CAR），形成CAR-T细胞，讲这些CAR-T细胞扩增后再输回患者体内，从而高效杀伤肿瘤细胞。目前，FDA已经批准了6款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等血液类癌症。 在这项研究中，研究团队开发了抗CD19 CAR-T细胞，CD19是B细胞表达的一种白细胞分化抗原，CD19参与B细胞增殖、分化、活化及抗体产生。该抗CD19 CAR-T细胞能够通过靶向CD19蛋白来清除产生抗体的B细胞，从而抑制该患者体内的抗合成酶抗体。 在接受CAR-T细胞治疗后，该患者的健康状况得到了显著改善，肌肉、肺部和关节的炎症几乎完全消失了，肌肉力量和耐力也恢复了。特别令人惊讶的是，在完全停止服用所有免疫抑制药物后，病情也没有再次发作。在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者已经从自身免疫疾病中完全康复了。 这也是，Georg Schett 教授团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗的第二种自身免疫疾病。此前，他们曾使用抗CD19 CAR-T细胞疗法成功治疗了多名系统性红斑狼疮患者。 2021年8月5日，Georg Schett 教授团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus 的论文【2】。 研究团队对一名患有难治性系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。 该患者是世界上首个接受CAR-T细胞治疗的系统性红斑狼疮患者。虽然只是一名患者，但这项试验结果显示，CAR-T疗法反应迅速，患者症状迅速消退。 2022年9月15日，Georg Schett 教授团队在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 的研究论文。 该研究报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者（4名女性和1名男性，平均年龄22岁）经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。 总之，这些成功案例证实了通过CAR-T细胞疗法治疗自身免疫疾病的可行性。
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