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《组织蛋白酶K对肺结核空化及胶原转换的影响研究》

  • 来源专题：结核病防治
  • 编译者： 李阳
  • 发布时间：2016-03-03

  • 肺结核空化能够促进人与人间高效的空气传播。基于此，来自伦敦帝国理工学院、瑞典于默奥大学、约翰霍普金斯大学医学院等机构的研究人员以空洞型肺结核兔子模型为分析样本开展了一项转录组学方面的研究，其相关成果于2015年9月27日发表在Journal of Infectious Diseases上。

    研究人员在17318个转录因子中鉴定出22种表达上调的蛋白酶，分别是5种过表达的I型胶原酶、组织蛋白酶K（CTSK）、肥大细胞类糜蛋白酶1（CMA1）、基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-13及MMP-14。通过研究胶原转换标志物[尤其是I型胶原羧基端前肽（CICP）]、尿脱氧吡啶啉（DPD）以及尿螺旋肽，研究人员发现肺结核空化会引起I型胶原的破坏及再合成，且除MMP-1、MMP-13及MMP-14之外的蛋白酶参与了这个过程，表明组织蛋白酶K在其中发挥了关键作用。此外，研究人员通过免疫组化检测揭示了肉芽肿周围表征CTSK的染色，进而证实了人肺标本中CTSK上调的重要性；与对照组相比，肺结核患者血清中CTSK水平升高（3.3 vs 0.3ng/ml，p=0.005）。

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    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2016-12-01
    • 目前尚不清楚人结核病变部位是否缺氧及其是否会影响疾病的病理进程，而人结核病以宿主基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是诸如基质金属蛋白酶-1（MMP-1）之类的胶原酶所介导的广泛性肺损伤为特征。基于此，来自伦敦帝国学院、剑桥大学临床医学院以及南安普顿大学等机构的研究人员采用以18F-硝基咪唑丙醇（[18F]FMISO）为示踪剂的PET显像法以及免疫组化法对5名肺结核患者病灶处组织的缺氧状况进行了分析，并探讨了在常氧、缺氧、化学缺氧及siRNA抑制四种情况下原代人细胞培养模型中MMP的分泌调控状况，其相关成果于2016年5月31日发表在Thorax上。 结果显示，[18F]FMISO累积于结核实体病灶及周围的肺空洞处，表明在人体内出现严重的组织缺氧状况；对动态PET数据进行Patlak分析揭示了患者个体及患者间缺氧的异构水平；在结核杆菌感染的人巨噬细胞中，缺氧（1%血液氧分压）状况上调MMP-1基因表达幅度达170倍，进而促进了MMP-1分泌及酪蛋白的活性，而一种能够稳定转录因子-低氧诱导因子（HIF）1α的小分子抑制剂——二甲基草酰甘氨酸（DMOG）也能够类似地上调MMP-1；缺氧不影响分支杆菌的复制，且能够通过结核病调控的细胞间网络提高原代呼吸道上皮细胞中MMP-1的表达；HIF-1α和NF-κB能够在缺氧条件下调控MMP-1活性的上升。此外，研究还发现，结核菌感染甚至能够在常氧条件下促进HIF-1α的蓄积；在结核患者肺活检样本中，上皮样巨噬细胞及多核巨细胞能够表达HIF-1α； HIF-1α阻滞剂借助靶向siRNA能够抑制结核驱动的MMP-1基因表达和分泌。 综上所述，人结核病变部位缺氧严重而结核杆菌能够促进HIF-1α的蓄积，二者协同提高胶原酶的活性，进而会导致肺组织的破坏及空化。
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  • 《基质金属蛋白酶抑制小鼠空洞性肺结核模型悖论恶化病理学》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：蒋君
    • 发布时间：2018-07-02
    • 基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质，与结核（TB）发病机理和空化有关。特别地，MMP-7由缺氧诱导并在结核分枝杆菌感染的C3HeB / FeJ小鼠的肺腔周围高度表达。在这项研究中，我们评估了口服有效的MMP-7抑制剂cipemastat是否可以减少结核分枝杆菌感染的C3HeB / FeJ小鼠肺部空洞。我们证明，与未经治疗的对照相比，cipemastat治疗反而增加了空洞的频率（32％ VS. 7％; P = 0.029），免疫病理学和死亡率。因此，需要进一步的研究来了解MMP抑制剂作为肺结核的辅助治疗的作用。
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