《“变形金刚”抗生素可对抗致命感染》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2023-04-07
  • 世界卫生组织将抗生素耐药性列为全球十大公共卫生威胁之一。美国冷泉港实验室约翰·摩西教授创造了一种对抗这些耐药超级细菌的新武器,这是一种可通过重新排列原子来改变形状的“变形金刚”抗生素。研究成果发表在新一期《美国国家科学院院刊》上。

      研究人员在军事训练演习中观察坦克时,萌生了使用变形抗生素的想法。他们了解到一种叫作牛瓦烯的分子,这种流动分子的原子可交换位置,这使它具有超过一百万种可能配置的不断变化的形状。

      包括耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌和抗万古霉素肠球菌等在内的几种细菌,已对强效抗生素万古霉素产生了耐药性,摩西认为可通过将药物与牛瓦烯结合来提高药物的抗菌性能。

      使用曾获诺贝尔奖的“点击化学”技术,摩西团队创造了一种新的抗生素,它有两个万古霉素“弹头”和一个波动的牛瓦烯中心。

      研究人员将这种药物给予感染了抗万古霉素肠球菌的蜡蛾幼虫,这些幼虫通常用于测试抗生素。他们发现变形抗生素在清除致命感染方面比万古霉素更有效。此外,细菌没有对新抗生素产生耐药性。

      摩西解释说,研究人员可使用“点击化学”和变形抗生素来制造大量新药。这种抗感染武器甚至可能成为物种生存和进化的关键,“如果我们能发明出决定生与死的分子,那将是有史以来最伟大的成就”。

  • 原文来源:http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2023-04/07/content_551683.htm?div=-1
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    • 编译者:hujm
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    • 北京时间3月13日消息,据国外媒体报道,美国埃默里大学在本周发表的一篇关于美国病人的报告中表示,研究人员近日首次发现了一支可对抗多种抗生素的致命细菌菌株,就连被视为“最后防线”的粘菌素也对其奈何不得。 这种狡诈多端、危险莫测的细菌属于一种对碳青霉素烯类抗生素(carbapenem)具抗药性的克雷伯氏肺炎菌,简称CRKP,对目前已知的所有抗生素均有抗药性,包括被称为最后防线的碳青霉素烯类抗生素。该细菌往往潜伏在医院中,可入侵尿道、血流和软组织。它也是臭名昭着的抗碳青霉素烯类抗生素肠内杆菌(简称CRE)的一种,致死率高达50%,且近年来在世界各地迅速蔓延。美国疾控中心2013年的一项报告估计,美国每年有超过9300例CRE细菌感染,约导致600人死亡。美国疾控中心和世卫组织均将CRE细菌列为威胁公共健康的主要抗药性细菌之一,需要采取“紧急和积极行动”。 在本周之前,我们对CRKP类细菌的了解仅限于此。 但在此次新研究中,埃默里大学的研究人员从亚特兰大的患者尿液中分离出了两类新的CRKP细菌,对粘菌素竟然也有耐药性。但人们并不理解其中的机制。在标准临床试验刚开始时,它们似乎在抗生素面前表现得很脆弱。但随着实验不断深入,细菌接触的抗生素越来越多,科学家发现它们其实可以存活下来。小鼠受这两类细菌感染后,粘菌素治疗无效,最终死于细菌感染。而感染了普通CRKP细菌的小鼠则在使用粘菌素后逃过一劫。 目前还没有证据显示,CRKP细菌感染患者后,会在治疗过程中神奇地突然产生对粘菌素的抗药性。但微生物学家戴维·维斯(David Weiss)等研究作者认为,这也许是因为证据难以收集,并且目前我们掌握的数据足以引起关注。研究人员总结道,该研究结果“就CRKP细菌感染中一种令人担忧、但关注不足的现象敲响了警钟,强调了寻找更加敏感和准确的诊断方法的重要性。” 死亡谜团 维斯在采访中强调,CRKP细菌“对‘最后防线’药物的强大耐药性尤其令人担忧”,粘菌素就其中一种,“有些患者原本还有可能被治愈,如今他们的选择却已所剩无几。” 此外,等CRKP感染患者到了需要使用粘菌素的阶段,他们往往已经病入膏肓。此时医生往往会尽可能多用抗生素,因此很难判断细菌是否对粘菌素具有耐药性,难以进行临床研究。“我不是说,如果是我的话就不会用一大堆抗生素,”维斯表示,“但要证实粘菌素耐药性是否为一项潜藏的隐患,就要只用粘菌素才行。” 但在实验室中,研究人员便能够充分研究该细菌的多重耐药性。作为埃默里大学抗生素耐药性研究中心主任,维斯研究多重耐药性已有数年,但该现象仍是一大未解之谜。 微生物学家从患者身上分离出菌株后,便会将其置于培养皿中进行培养,最终获得基因完全相同的菌落,其中所有细菌对某种特定抗生素的敏感性或承受力均相同。换句话说,如它们对抗生素敏感,小剂量的抗生素即可杀死整个菌落;而如果这些细菌能够承受较大剂量,整个菌落都将具有耐药性。耐药性的强弱呈谱系分布,但判断某菌株是否有耐药性往往有标准可循。也就是说,如果整个菌落能够承受浓度为“X”的某种抗生素,即被视为有耐药性。 但多重耐药性细菌并不遵循这些规则。在标准诊断测试中,整个菌落也许均表现出抗生素敏感性。但在更高级的测试中,研究人员却发现了具有耐药性的次级菌落。通常情况下,这也许说明菌落中混入了一些具有耐药性基因的细菌,但事实上,这些次级菌落的基因竟与其它对抗生素敏感的细菌基因完全相同。它们是其它细菌克隆的产物,但出于某些原因,对抗生素的耐药程度居然如此悬殊。 神秘的微生物 这就是维斯和同事们分析从CRKP临床患者身上分离出的细菌时出现的情况。对这些细菌耐药性的标准测试显示,浓度为0.5 μg/mL的粘菌素即可杀死整个菌落,说明其对这种抗生素敏感。但进一步实验发现,有千分之一的细菌能够承受浓度为2μg/mL的粘菌素,更有1百万分之一的细菌能够承受100μg/mL的浓度。 在粘菌素中培养菌落时,具有耐药性的次级菌落便会占据上风、将不具耐药性的细菌取而代之;但如果用营养物质培养菌落,整个菌落便会恢复对抗生素的敏感性,除了仍有千分之一的细菌仍具有耐药性。研究人员还对两种细菌的基因进行了测序,结果发现两种基因完全相同。 维斯指出,虽然两种细菌的基因一模一样,但激活基因的方式则有所不同。不过人们尚不清楚产生该现象的方式和原因。维斯和同事们猜测,某种特殊的感觉系统也许是耐药性之谜的关键。该系统的信号传导机制分为两部分:细菌细胞膜中嵌有一种蛋白质,能够对部分环境信号做出反应,进而将信号传递给细胞内部的另一蛋白质,后者能够根据不同情况激活或“关闭”基因。 在部分具有耐压性的次级菌落中,该系统似乎处于开启状态。而研究人员利用基因工程技术破坏其它具有多重耐药性的细菌中的系统后,这些菌落便失去了神秘的耐药能力。 目前尚不清楚该系统控制的是哪些基因,但证据显示,这种基因上的小改动能够让细胞外膜所带负电荷减少,从而使粘菌素失效。粘菌素带正电荷,若细菌细胞膜带负电荷,便会被粘菌素破坏。不过确切机制和细菌的防御系统仍然尚不明确。 “我认为目前我们对抗生素的态度已经变成‘这种不起效了吗?没关系,我们再用另一种就是了’。”维斯指出,“由于我们有很多备选项,对细菌耐药性的研究一直缺乏紧迫性。但如今备选项已经越来越少,人们对此的关注程度也越来越高。”
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    • 编译者:malili
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    • 2020年6月11日讯/生物谷BIOON/---在最近一项研究中,来自USC研究人员发现,一种新型的筛选方法可以更好地模拟人体内部状况,从而判断已有的抗生素能否对抗致命性的超级细菌感染。 研究人员发现,抗生素rifabutin对抵抗多重耐药的鲍氏不动杆菌具有很高的活性。该研究发表在最近的《Nature Microbiology》杂志上。 Rifabutin常被用于治疗结核病,在世界卫生组织的基本药物目录中,它是卫生系统中所需的最安全,最有效的药物。鲍氏不动杆菌会引起肺炎,脑膜炎和血液感染。根据疾病控制与预防中心的数据,美国境内每年因鲍氏不动杆菌引发的医院获得性感染导致的死亡占2%。 研究人员说,Rifabutin对超级细菌的超能力被忽视的原因之一是由于目前筛选技术的局限性。南加州医学中心首席医学官,该研究的高级作者Brad Spellberg说:“细菌在人体内的生长非常不同。”因此,研究小组设计了一种新型的“营养受限”培养基,可以更好地模拟体内状况。 他们发现,Rifabutin对在营养有限的培养基(以及动物组织)中生长的鲍氏不动杆菌具有强烈的活性,但对在更常用的培养基中生长的细菌无效。 科学家发现,Rifabutin采用独特的特洛伊木马策略,诱使细菌主动将药物导入自身内部,从而绕过细菌的外部细胞防御。研究人员发现,在传统的丰富培养基中,高含量的铁和氨基酸会抑制泵的活动。(生物谷 Bioon.com) 资讯出处:Old antibiotic may be a powerful new tool against deadly superbug 原始出处:Luna, B., et al. (2020) A nutrient-limited screen unmasks rifabutin hyperactivity for extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii. Nature Microbiology. doi.org/10.1038/s41564-020-0737-6.