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《抑制SMYD3有望恢复小细胞肺癌对烷基化化疗药物的敏感性》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2022-11-30

  • 小细胞肺癌(SCLC)是肺癌中最致命的一种形式，生存率低，治疗方案有限，且耐药性迅速发展。发表于Cancer Discovery期刊上，论文标题为“SMYD3 Impedes Small Cell Lung Cancer Sensitivity to Alkylation

    Damage through RNF113A Methylation–Phosphorylation Cross-talk”的论文提出SCLC中SMYD3上调和RNF113A甲基化是控制烷基化损伤反应的关键机制。研究称赖氨酸甲基转移酶SMYD3是SCLC对基于烷基化的化疗敏感性的主要调节因子。由SMYD3引起的RNF113A甲基化会削弱其与磷酸酶PP4的相互作用，从而控制其磷酸化水平。翻译后修饰之间的这种串扰是促进和维持RNF113A E3连接酶活性的关键开关，对其在烷基化损伤反应中的作用至关重要。反过来，SMYD3抑制可恢复SCLC对烷化剂化疗的敏感性。该研究揭示了SMYD3在癌症中的新作用，揭示了该酶是烷基化损伤敏感性的介质，并为小分子SMYD3抑制以改善对既定化疗的反应提供了理论依据。

  • 原文来源：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/9/2158/708797/SMYD3-Impedes-Small-Cell-Lung-Cancer-Sensitivity
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相关报告

  • 《香菇多糖可改善患者对肺癌化疗药物敏感性》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-03
    • 近日，我国青岛大学附属的疑难病生物医药研究中心和海洋大学共同进行的回顾性研究发现香菇多糖不仅可以改善患者的生活质量，而且可以改善患者对肺癌化疗药物的敏感性。 肺癌是现今我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤肿瘤之一，随着影像学技术以及诊疗技术的不断提高和改善，其发现率及诊断率以及大大提高。在肺癌的治疗方面，化疗是除了手术治疗以外最有效的方法之一，化疗药物的主要作用是控制肺部肿瘤的生长、延缓扩散以及减少转移几率，是重要的治疗方式之一，但是化疗药物在杀死肺癌细胞的同时也会伤及正常的功能细胞，导致患者出现诸多毒性反应及并发症和不良反应，严重的可以显着影响患者的生活质量并且加重肺癌患者及社会的医疗负担，一些患者会因为无法忍受化疗不良反应和并发症而放弃治疗。 肺癌的发生、发展过程中，机体免疫系统与癌细胞相互识别，癌细胞被免疫系统监视清除时诱发机体抗肿瘤的细胞免疫和体液免疫，同时也可抑制免疫系统的抗肿瘤作用而发生免疫耐受及逃逸。在肺癌的治疗中，辅助应用免疫增强剂，提高机体免疫功能，增强对肺癌细胞的清除作用、提高疗效和患者生存质量，具有重要意义。 香菇中含有大量碳水化合物、膳食纤维、蛋白质、维生素，是一种理想的营养食物。由于其含有的活性成分可对人体健康产生有益影响，又被视为功能性食物。香菇多糖是香菇中重要的活性物质，具有增强免疫力和抗肿瘤活性。香菇多糖的主要成分为甘露糖甘肽，属于典型的T细胞激活剂，可促进淋巴细胞增殖分化，提高NK细胞活性，并促进CTL产生及增强杀伤力，提高抗体依赖性细胞毒作用，同时甘露糖甘肽可结合到单核细胞上，激活内源性信号传导通路，从而提高抗原提呈作用。 体外实验表明香菇多糖能改善化疗药物的耐药性，提高抗肿瘤疗效。近日，我国青岛大学附属的疑难病生物医药研究中心和海洋大学共同进行的回顾性研究发现香菇多糖不仅可以改善患者的生活质量，而且可以改善患者对肺癌化疗药物的敏感性。 该研究系统性的总结分析了在过去12年里面香菇多糖应用于临床研究的效果。研究者对自2004至2016年的所有国内外临床研究回顾发现，在纳入的共计3117名肺癌患者中，平均肺癌总缓解率在使用香菇多糖辅助化疗治疗组为56.9%，显着高于单纯化疗治疗组，单纯化疗治疗组总缓解率为43.3%，各研究间无明显异质性。香菇多糖联合化疗药物方案治疗肺癌可以减少患者的不良反应，改善患者的耐药性，提高患者的生存质量。 近年来，香菇多糖对消化道恶性肿瘤的辅助治疗效果也日益被认识，在胃癌、食管癌和大肠癌的治疗中也被用于配伍治疗，在放疗、化疗、手术后的治疗都引起了临床医生的关注。中医药配伍放化疗治疗恶性肿瘤尚有很大的研究前景，值得人们不断探究。
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  • 《Nature | 转录-复制冲突导致对 PARP 抑制剂敏感性》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-24
    • 2024年3月20日，日内瓦大学等机构的研究人员在Nature在线发表题为Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors的文章。该研究阐明了PARP抑制剂的作用机制，尤其是其在用于治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者中。他们发现，抑制剂能阻断PARP蛋白的两种特定活性，通过阻断其中一种，对癌细胞的毒性作用就能得到维持，同时还能不影响健康细胞的功能，研究人员旨在帮助改善这些疗法的治疗疗效。 尽管每天都有成千上万个损伤会破坏我们的DNA，但由于高效修复系统的存在，我们的细胞中的基因组尤为稳定，在编码修复蛋白的基因中就有BRCA1和BRCA2（BReast CAncer 1 和2的简写），其会参与到DNA双螺旋的断裂中，这些基因中突变的存在（大约每1000名女性中就会有2名）会导致受损的DNA无法被修复，从而就会大大增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险，对于男性而言则会增加其患前列腺癌的风险。PARP抑制剂用来治疗这些类型的癌症大约15年时间了，PARP蛋白能检测DNA双螺旋中的断裂或异常结构，随后其会短暂地吸附在DNA上并合成一条糖链，并以其作为警报信号来招募参与DNA修复的蛋白质。 基于PARP抑制剂的疗法能阻断这些活性并将PAPR蛋白捕获在DNA上，这样就不会出现诱发DNA修复的警报信号了。然而事实证明，这种疗法对于诸如癌细胞等快速生长的细胞具有一定的毒性，因为癌细胞会产生太多的突变且并没有时间进行修复，因此其注定会发生死亡。但我们的机体也是快速生长的健康细胞的宿主，比如造血干细胞（红细胞和白细胞的来源），其能作为附带的受害者，也会被抗PARP疗法大量破坏。目前研究人员并不清楚抗PAPR药物杀死细胞（癌变或非癌变）背后的分子机制。 这项研究中，研究者Thanos Halazonetis等人就解析了PAPR抑制剂发挥作用的分子机制，他们利用两种类型的PARP抑制剂，其同样能阻断PAPR的酶活性（即作为警报信号的糖链的合成），但并不会以相同的强度将PAPR困在DNA上，随后研究者观察到，这两种抑制剂能以相同的效率来杀灭癌细胞，但能将PAPR与DNA进行弱结合的抑制剂要对健康细胞的毒性小得多。 PARP疗法的第二种活性则会导致DNA上的PARP紧密结合（捕获），从而就会导致需要被细胞修复的DNA损伤的出现，但这种修复并不是由BRCA修复蛋白所介导的，因此，正常细胞和癌细胞都会被杀死。研究者发现，对酶类活性的抑制或许足以杀死癌细胞，而当PAPR与DNA强烈结合时，这种捕获也会杀死正常细胞，而这或许是由这些药物的毒性引起的。 相关研究结果或能帮助研究人员开发出更安全的PAPR抑制剂，从而抑制PARP的酶活性且不会将其困在DNA上。综上，本文研究结果表明，抑制PAPR的酶类活性或许足以在同源重组缺乏的情况下达到治疗疗效。
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