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《抑制SMYD3有望恢复小细胞肺癌对烷基化化疗药物的敏感性》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2022-11-30

  • 小细胞肺癌(SCLC)是肺癌中最致命的一种形式，生存率低，治疗方案有限，且耐药性迅速发展。发表于Cancer Discovery期刊上，论文标题为“SMYD3 Impedes Small Cell Lung Cancer Sensitivity to Alkylation

    Damage through RNF113A Methylation–Phosphorylation Cross-talk”的论文提出SCLC中SMYD3上调和RNF113A甲基化是控制烷基化损伤反应的关键机制。研究称赖氨酸甲基转移酶SMYD3是SCLC对基于烷基化的化疗敏感性的主要调节因子。由SMYD3引起的RNF113A甲基化会削弱其与磷酸酶PP4的相互作用，从而控制其磷酸化水平。翻译后修饰之间的这种串扰是促进和维持RNF113A E3连接酶活性的关键开关，对其在烷基化损伤反应中的作用至关重要。反过来，SMYD3抑制可恢复SCLC对烷化剂化疗的敏感性。该研究揭示了SMYD3在癌症中的新作用，揭示了该酶是烷基化损伤敏感性的介质，并为小分子SMYD3抑制以改善对既定化疗的反应提供了理论依据。

  • 原文来源：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/9/2158/708797/SMYD3-Impedes-Small-Cell-Lung-Cancer-Sensitivity
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  • 《香菇多糖可改善患者对肺癌化疗药物敏感性》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-03
    • 近日，我国青岛大学附属的疑难病生物医药研究中心和海洋大学共同进行的回顾性研究发现香菇多糖不仅可以改善患者的生活质量，而且可以改善患者对肺癌化疗药物的敏感性。 肺癌是现今我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤肿瘤之一，随着影像学技术以及诊疗技术的不断提高和改善，其发现率及诊断率以及大大提高。在肺癌的治疗方面，化疗是除了手术治疗以外最有效的方法之一，化疗药物的主要作用是控制肺部肿瘤的生长、延缓扩散以及减少转移几率，是重要的治疗方式之一，但是化疗药物在杀死肺癌细胞的同时也会伤及正常的功能细胞，导致患者出现诸多毒性反应及并发症和不良反应，严重的可以显着影响患者的生活质量并且加重肺癌患者及社会的医疗负担，一些患者会因为无法忍受化疗不良反应和并发症而放弃治疗。 肺癌的发生、发展过程中，机体免疫系统与癌细胞相互识别，癌细胞被免疫系统监视清除时诱发机体抗肿瘤的细胞免疫和体液免疫，同时也可抑制免疫系统的抗肿瘤作用而发生免疫耐受及逃逸。在肺癌的治疗中，辅助应用免疫增强剂，提高机体免疫功能，增强对肺癌细胞的清除作用、提高疗效和患者生存质量，具有重要意义。 香菇中含有大量碳水化合物、膳食纤维、蛋白质、维生素，是一种理想的营养食物。由于其含有的活性成分可对人体健康产生有益影响，又被视为功能性食物。香菇多糖是香菇中重要的活性物质，具有增强免疫力和抗肿瘤活性。香菇多糖的主要成分为甘露糖甘肽，属于典型的T细胞激活剂，可促进淋巴细胞增殖分化，提高NK细胞活性，并促进CTL产生及增强杀伤力，提高抗体依赖性细胞毒作用，同时甘露糖甘肽可结合到单核细胞上，激活内源性信号传导通路，从而提高抗原提呈作用。 体外实验表明香菇多糖能改善化疗药物的耐药性，提高抗肿瘤疗效。近日，我国青岛大学附属的疑难病生物医药研究中心和海洋大学共同进行的回顾性研究发现香菇多糖不仅可以改善患者的生活质量，而且可以改善患者对肺癌化疗药物的敏感性。 该研究系统性的总结分析了在过去12年里面香菇多糖应用于临床研究的效果。研究者对自2004至2016年的所有国内外临床研究回顾发现，在纳入的共计3117名肺癌患者中，平均肺癌总缓解率在使用香菇多糖辅助化疗治疗组为56.9%，显着高于单纯化疗治疗组，单纯化疗治疗组总缓解率为43.3%，各研究间无明显异质性。香菇多糖联合化疗药物方案治疗肺癌可以减少患者的不良反应，改善患者的耐药性，提高患者的生存质量。 近年来，香菇多糖对消化道恶性肿瘤的辅助治疗效果也日益被认识，在胃癌、食管癌和大肠癌的治疗中也被用于配伍治疗，在放疗、化疗、手术后的治疗都引起了临床医生的关注。中医药配伍放化疗治疗恶性肿瘤尚有很大的研究前景，值得人们不断探究。
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  • 《Science | JAK抑制剂联合PD-1阻断治疗非小细胞肺癌》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-22
    • 2024年6月21日，宾夕法尼亚大学Andy J. Minn、E. John Wherry共同通讯在Science发表题为Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients的文章，探索了一种新的方法，通过结合JAK抑制剂（JAKi）的延迟给药，提高了PD-1免疫疗法对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，有可能克服对检查点阻断的耐药性并改善临床结果。 在临床前小鼠模型中，检查点阻断开始后延迟给予JAKi改变了增殖的CD8 T细胞的组成，并增强了免疫疗法的疗效。这一发现为高PD-L1表达的转移性NSCLC患者的2期临床试验奠定了基础。临床试验显示了有希望的结果，总有效率为67%，中位无进展生存期为23.8个月。重要的是，一些最初对单独抗PD-1治疗没有反应的患者在添加JAKi后表现出临床改善。 对CD8 T细胞亚群的详细分析显示，JAK抑制调节增殖T细胞的组成。研究人员观察到JAK抑制后祖细胞样、效应记忆和耗竭的CD8 T细胞克隆型的协调变化。JAK抑制后的患者反应与表现出分化灵活特征的CD8 T细胞克隆型的扩增有关。作者发现，在抗PD-1治疗中加入JAKi与CD8 T细胞可塑性增加有关。这种增强的可塑性可以使针对肿瘤细胞的免疫反应更加多样化和适应性更强，有可能有助于改善临床结果。 然而，并非所有患者都从联合治疗中受益。研究表明，对联合抗PD-1免疫疗法和JAK抑制无效与持续炎症有关。在无反应的患者中，IFN信号似乎对JAK抑制不敏感，导致晚期CD8 T细胞分化和治疗失败。这项研究为细胞因子信号传导、T细胞分化和抗肿瘤免疫反应之间的复杂相互作用提供了有价值的见解。通过靶向持续性IFN信号和慢性炎症的免疫抑制作用，JAK抑制可能增强检查点阻断免疫疗法在NSCLC和潜在的其他癌症类型中的疗效。 该研究的发现为改善癌症免疫疗法开辟了新的途径，并强调了考虑肿瘤微环境中细胞因子信号的时间方面的重要性。未来的研究可能侧重于优化JAK抑制策略，识别用于患者选择的预测生物标志物，并在其他癌症类型和治疗环境中探索这种方法。
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