《研究发现新颖毒素-抗毒素系统具有控制温和噬菌体激活和防御噬菌体的双重功能》

  • 来源专题:中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
  • 编译者: liguiju
  • 发布时间:2024-09-13
  • 8月23日,中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室研究员王晓雪团队联合哈佛医学院Matthew K. Waldor团队,发现了温和噬菌体编码的新颖的三组分的毒素-抗毒素系统,并解析了这一新系统在温和噬菌体溶原裂解转化和噬菌体防御方面的双重功能,相关研究成果以“Control of lysogeny and antiphage defense by a prophage-encoded kinase-phosphatase module”为题,在线发表于《自然-通讯》(Nature Communications)。南海海洋所研究员郭云学、副研究员汤开浩,哈佛医学院Brandon Sit和南海海洋所2022级博士研究生古嘉瑜为该论文共同第一作者,南海海洋所研究员王晓雪和哈佛医学院教授Matthew K. Waldor为该论文的共同通讯作者。合作者还包括哈佛大学Hongbo R. Luo团队。

    在微生物世界中,噬菌体(感染细菌的病毒)与宿主之间的相互作用一直是生物学研究的热点。丝状噬菌体广泛存在于自然界中,可以侵染细菌和古菌宿主。假单胞菌属的Pf丝状噬菌体在生物膜形成和毒力中扮演重要角色。然而,关于Pf原噬菌体在生物膜中激活的机制仍是一个谜。揭示这些复杂的生物学过程对于寻找新的治疗策略,发现和认识丝状噬菌体的生物学和生态学功能具有重要的意义。

    在这项研究中,研究人员报道了铜绿假单胞菌中的丝状温和噬菌体携带的三组分毒素-抗毒素系统KKP(kinase-kinase-phosphatase)的双重功能。原噬菌体诱导通常通过控制噬菌体阻遏蛋白活性进行调节,例如宿主因子对阻遏蛋白的特异性切割使其失活来激活噬菌体的裂解途径。毒素KK的其中一个靶标是宿主的拟核结合蛋白MvaU。KKP通过激酶和磷酸酶活性之间的平衡控制MvaU的磷酸化水平,从而调控丝状噬菌体的溶原-裂解转化及噬菌体颗粒的产生。此外,研究发现抗毒素活性被烈性噬菌体的复制蛋白抑制,激活毒素KK活性,抑制了烈性噬菌体的繁殖。

    KKP的发现将毒素-抗毒素系统引入了宿主-噬菌体相互作用的模型,作为控制温和噬菌体裂解的开关和烈性噬菌体入侵的盾牌,通过可逆翻译后修饰发挥功能,位于环境信号、噬菌体复制和宿主生理状态的交汇中心。 KKP基因簇在超过1000种不同的温和原噬菌体存在。KKP代表了一种基于磷酸化的温和噬体激活和防御噬菌体的机制,揭示了毒素-抗毒素系统是自然界温和噬菌体和烈性噬菌体两大类噬菌体之间博弈的筹码。

    本研究工作得到国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、广东省本土创新团队等项目的资助。

    相关论文信息:Yunxue Guo#, Kaihao Tang#, Brandon Sit#, Jiayu Gu#, Ran Chen, Xinqi Shao, Shituan Lin, Zixian Huang, Zhaolong Nie, Jianzhong Lin, Xiaoxiao Liu, Weiquan Wang, Xinyu Gao, Tianlang Liu, Fei Liu, Hongbo R. Luo, Matthew K. Waldor*, Xiaoxue Wang*. Control of lysogeny and antiphage defense by a prophage-encoded kinase-phosphatase module. 2024, 15(1):7244. doi: 10.1038/s41467-024-51617-x.

  • 原文来源:https://scsio.cas.cn/news/kydt/202408/t20240830_7331302.html
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    • 编译者:liguiju
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    • 近日,中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室研究员王晓雪团队解析了丝状噬菌体编码的衣壳蛋白在细菌宿主超感染排除和噬菌体防御方面的作用,相关研究成果发表于环境微生物领域期刊《环境微生物学》(Environmental Microbiology)。 噬菌体是一种侵染细菌的病毒。烈性噬菌体在侵染细菌宿主后会迅速繁殖,以裂解细胞的方式从细菌宿主中释放。温和噬菌体在侵染细菌后会将自己的基因组整合到细菌基因组上,随细菌的复制而复制,成为原噬菌体,与细菌“和平共处”。在受外界环境因子刺激或细菌自身基因表达变化的情况下,原噬菌体会从细菌基因组上切离并复制,最终包装成噬菌体粒子从细菌宿主中释放。铜绿假单胞菌PAO1中的丝状原噬菌体Pf(Pseudomonas filamentous prophage)在生物膜的发育过程中被激活并被释放出来,而且释放的丝状噬菌体粒子可以重新侵染宿主细胞并大量繁殖,这一特殊的过程被定义为噬菌体的超感染(phage superinfection)。 超感染对于细菌宿主来说是非常不利的,宿主为了生存会进化出相应的对抗机制,但目前对于宿主如何排除超感染Pf噬菌体的分子机制尚不清楚。在这项研究中,研究人员发现丝状原噬菌体Pf4编码的噬菌体结构蛋白可以通过干扰IV型菌毛(T4P) 功能来产生超感染的抗性。T4P是包括丝状噬菌体在内的多种噬菌体的受体,是噬菌体识别、吸附并入侵宿主的第一步。研究发现,噬菌体的次要衣壳蛋白pVII可以与T4P元件中的PilC和PilJ直接互作,干扰T4P的功能。次要衣壳蛋白pIII与PilJ和TolR/TolA蛋白相互作用,提供部分超感染噬菌体抗性。此外,环境中存在很多铜绿假单胞菌的烈性噬菌体。研究发现,对于T4P依赖型烈性噬菌体的感染,pVII 可以提供完全的宿主保护;而对于非T4P依赖型烈性噬菌体的感染,pIII 则可以提供部分保护。 近年来,抗生素抗性在致病菌间广泛传播,由于烈性噬菌体对致病菌的专一快速杀灭作用而引起科学家的广泛关注,越来越多的被应用于多重耐药菌感染的治疗中。该项研究表明,在生物膜形成过程中被诱导激活的丝状原噬菌体在噬菌体防御过程中发挥重要作用,这很可能加速病原菌在噬菌体疗法中产生烈性噬菌体抗性。因此,在筛选可以用于噬菌体疗法的烈性噬菌体时,需要慎重考虑铜绿假单胞菌在感染过程中生物膜的形成情况,非菌毛依赖型烈性噬菌对于治疗生物膜状态下的铜绿假单胞菌感染具有更广泛的应用前景。 中国科学院南海海洋研究所2017级直博生王伟权与2016级博士研究生李阳梅为该论文的共同第一作者,由王晓雪研究员和郭云学副研究员指导完成。本研究工作得到国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、广东省本土创新团队、南方海洋科学与工程广东省实验室重大专项等项目的资助。 相关论文信息:https://doi.org/10.1111/1462-2920.15991
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    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-10-23
    • 一项微观上的发现不仅能让科学家们了解我们周围的微生物世界,还能提供一种控制CRISPR-Cas生物技术的新方法。在一项新的研究中,新西兰奥塔哥大学的Peter Fineran教授和丹麦哥本哈根大学的Rafael Pinilla-Redondo博士领导的一个国际研究团队揭示了细菌病毒---也称为噬菌体---抑制细菌 CRISPR-Cas 免疫系统的一种新方法。相关研究结果于2023年10月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Bacteriophages suppress CRISPR–Cas immunity using RNA-based anti-CRISPRs”。 论文共同第一作者、奥塔哥大学微生物学与免疫学系噬菌体-宿主相互作用实验室的David Mayo-Muñoz博士说,这一发现可能让我们了解环境中的微生物动态、使基因编辑更安全,并带来更有效的抗生素替代品。他说,“这一发现令科学界兴奋不已,因为它让我们对如何阻止CRISPR-Cas防御有了更深入的了解。” CRISPR-Cas是细菌拥有的能够保护它们不受噬菌体感染的免疫系统。它的工作原理是将噬菌体的DNA片段添加到细菌的基因组中。细菌最终会有一个记忆库,里面储存着过去感染噬菌体的经历,它会把这些经历像人脸照片一样归档,在噬菌体再次攻击时,利用它们来识别和降解特定的噬菌体。 “如果有噬菌体入侵,它的部分 DNA 会被添加到记忆库中,然后在这个过程中将 DNA 转化为 RNA。每条 RNA 就像一个向导,这样 CRISPR-Cas 系统就能正确识别并消灭入侵的噬菌体。记忆库中的每一个添加的DNA片段都被CRISPR重复序列分割开来,这些重复序列就像书挡一样堆叠在相邻的噬菌体序列之间。有趣的是,噬菌体进化出了不同的方法来克服这些防御系统---这就像是一场进化军备竞赛。细菌拥有CRISPR-Cas,因此噬菌体开发出了抗CRISPR,这使它们能够阻断细菌的这些免疫复合物。” Mayo-Muñoz说,“我们发现了噬菌体阻止CRISPR-Cas系统的全新方法。” 之前的科学家们已发现,一些噬菌体的基因组中含有CRISPR重复序列,而在这项新的研究中,这些作者证实噬菌体会给细菌加载这些RNA重复序列,从而阻止CRISPR-Cas。 Fineran教授说,这些抗CRISPR RNA会使细菌的CRISPR-Cas免疫复合物失明。他说,“噬菌体的基因组中含有细菌CRISPR-Cas系统的成分。它们利用这些分子模拟物来抑制细菌的免疫系统,使噬菌体得以复制。” 这些作者还发现当噬菌体将 RNA 重复序列加载到 CRISPR-Cas 蛋白上时,并非所有正确的蛋白都会被加载,从而形成无功能的免疫复合物。“这种分子模拟物破坏了细菌的防御能力和CRISPR-Cas系统的功能;它基本上就是一个诱饵。” 人们对CRISPR-Cas的一大兴趣在于它经编程后能够精确地编辑基因组的特性。有趣的是,抗CRISPR可用作关闭或调整这项技术的安全开关。“要想发挥CRISPR-Cas技术的潜力,重要的是能够控制它、开启和关闭它以及调整它,从而提高其准确性和治疗效果。” Mayo-Muñoz博士说,“我们的发现首次证明了抗CRISPR RNA的存在,与之前发现的抗CRISPR蛋白相比,抗CRISPR RNA的遗传序列更短,而且由于它们是基于已知的CRISPR重复序列,我们有可能为所有CRISPR-Cas系统及其特定应用设计抗CRISPR RNA。” CRISPR-Cas最终将用于基因疗法---修复导致疾病的突变基因,但为了使它更安全,需要抗CRISPR来调节这种技术。 噬菌体还可以作为抗菌剂杀死病原菌,提供抗生素的替代品,但如果受感染的细菌具有活跃的CRISPR-Cas系统,就需要使用含有合适的抗CRISPR的噬菌体来中和它。 Fineran教授说,“能够构建定制的抗CRISPR将是工具箱中的一个强大选择。我们很高兴能够对噬菌体如何与细菌宿主作战提供全新的见解。我们希望这些 RNA anti-CRISPR RNA能够提供一种新的方法来协助控制 CRISPR-Cas 技术。” 参考资料: 1. Sarah Camara-Wilpert et al. Bacteriophages suppress CRISPR–Cas immunity through RNA-based anti-CRISPRs. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06612-5. 2. Scientists uncover new way viruses fight back against bacteria https://phys.org/news/2023-10-scientists-uncover-viruses-bacteria.html