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《乙肝功能性治愈！反义寡核苷酸(ASO)ALG-020572进入1期临床研究：已对首例患者进行了治疗!》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-02-20

  • Aligos Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发新型疗法，解决病毒和肝病中未满足的医疗需求。近日，该公司宣布，评估反义寡核苷酸（ASO）ALG-020572的临床研究ALG-020572-401（NCT05001022）的多次递增剂量（MAD）部分已对首例慢性乙型肝炎（CHB）患者进行了给药治疗。

    ALG-020572-401研究是一项1a/1b期伞式研究，旨在评估ASO ALG-020572用于健康志愿者（HV）作为单剂皮下注射或用于CHB患者在29天内给予7剂皮下注射时的安全性、药代动力学和药效学（1b期）。HV中的给药几乎完成，最高给药水平为480mg。

    该研究的MAD部分计划了多个队列，以评估ALG-0202572的风险-益处特征，包括其对多个CHB亚群中可能存在的病毒标记物的剂量-反应效应。第一个MAD队列将评估210mg剂量用于治疗HBeAg阴性、病毒学抑制的CHB患者。这项研究和后续研究的结果将在未来的科学会议上公布。

    Aligos公司的CHB资产组合包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）候选药物、1类和2类衣壳组装调节剂（CAM-1、CAM-2）以及程序性死亡配体1（PD-L1）的小分子抑制剂。这些候选药物的特性表明，它们的联合使用可能产生潜在的同类最佳治疗方案，其功能性治愈率可能高于当前的护理标准。

    对于这些候选药物中的每一种，Aligos计划在1期伞式试验中初步建立单一疗法的概念证明，然后在随后的试验中对其进行联合评估。

  • 原文来源：https://www.aligos.com/;https://news.bioon.com/article/6795286.html
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    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
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    • 葛兰素史克（GSK）近日在第57届欧洲肝脏研究协会(EASL)年会暨2022年国际肝脏大会(ILC 2022)上公布了反义寡核苷酸疗法bepirovirsen治疗乙肝（hepatitis B）2b期B-Clear试验的中期结果。数据显示，在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，bepirovirsen治疗24周，降低了乙肝表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA的水平，近30%的患者实现HBsAg和HBV DNA低于定量下限（LLOQ）。   目前的治疗方案在导致功能性治疗方面的成功率有限，在功能性治愈中，病毒无法从体内消除，但处于血液中检测不到的低水平，并且可以由免疫系统控制，无需使用药物。CHB治疗的主要方法包括核苷/核苷酸类似物（NA），通常终身服用，因为它们虽然能够抑制病毒但很少能清除病毒。bepirovirsen独特的作用机制可减少HBV复制，抑制HBsAg并刺激免疫系统。在CHB患者，bepirovirsen有潜力实现功能性治愈。   bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），能够特异性识别乙肝病毒在所感染肝脏细胞中用于自我复制并生成病毒抗原（蛋白质）的RNA。bepirovirsen通过动员肝脏自身的酶系将RNA消化为非活性形式并将其清除。RNA水平的降低导致病毒和肝细胞产生的病毒抗原（HBsAg）减少，这可以通过血液循环中HBV DNA和抗原水平的下降来衡量。bepirovirsen还具有通过Toll样受体8（TLR8）刺激免疫应答的特性，这可能有助于免疫系统持久清除血液循环系统中的病毒。   bepirovirsen是由Ionis制药公司发现，GSK与该公司联合开发。bepirovirsen是2019年8月GSK从Ionis获得许可的ASO HBV项目资产之一。   B-Clear 2b期研究在研究开始时正接受稳定NA治疗或没有接受NA治疗的CHB患者中开展，正在评估bepirovirsen治疗12周或24周的疗效和安全性。主要终点是：bepirovirsen治疗结束时，HBsAg水平低于定量下限（LLOQ）以及HBV DNA水平低于LLOQ持续24周而无需救援药物的患者比例。   该研究包括2个平行队列，一个队列正在接受NA治疗，另一个队列患者没有接受NA治疗。将每个队列的患者随机分为下列4个治疗组中的1个组，接受每周一次bepirovirsen治疗（有或无负荷剂量[loading dose]）：（1）bepirovirsen 300mg LD治疗24周；（2）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后150mg治疗12周；（3）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后安慰剂治疗12周；（4）安慰剂LD治疗12周、之后bepirovirsen 300mg无LD治疗12周。   在这2个队列中，治疗结束时观察到了病毒学应答：   ——在接受NA治疗的患者中（n=27），bepirovirsen 300mg治疗24周结束时，28%的患者实现HBsAg<LLOQ和HBV DNA<LLOQ。   ——在未接受NA治疗的患者中（n=230），bepirovirsen 300mg治疗24周结束时，29%的患者实现HBsAg<LLOQ和HBV DNA<LLOQ。   目前，GSK正在评估这些病毒学应答的持久性。在接受NA治疗的患者和没有接受NA治疗的患者中，观察到治疗相关严重不良事件（SAE）的发生率分别为1%和1%。在接受NA治疗的患者和没有接受NA治疗的患者中，分别有3%和4%的患者出现SAE。在试验中，各治疗组的不良事件均无临床意义的差异。   GSK开发高级副总裁Chris Corsico表示：“慢性乙型肝炎（CHB）影响近全球3亿人，每年约有90万患者死于其相关并发症。这些令人鼓舞的数据支持进一步研究bepirovirsen，无论是单药治疗还是联合治疗，都是CHB患者潜在变革性的新治疗选择。”   香港大学玛丽医院首席研究员兼胃肠病和肝病科科长Man Fung Yuen教授评价称：“今天提供的数据对全世界的慢性乙型肝炎患者来说是一个有希望的进步。特别是，乙肝表面抗原（HBsAg）和HBV DNA降低到定量下限以下有潜在的临床意义并导致功能性治愈。这可以帮助CHB患者和医疗保健提供者管理CHB的长期后果，包括社会负担以及发生危及生命的肝脏并发症的风险。”   原文出处：GSK presents promising new data for bepirovirsen, an investigational treatment for chronic hepatitis B
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  • 《乙肝新药！反义寡核苷酸药物bepirovirsen 2b期临床：为功能性治愈提供新希望!》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
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    • 葛兰素史克（GSK）近日宣布在美国肝病研究协会2022年肝脏会议（AASLD）上公布了评估反义寡核苷酸疗法bepirovirsen治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）2b期B-Clear试验（NCT04449029）的阳性结果。相关数据已同步发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，在接受稳定核苷/核苷酸类似物（NA）治疗或没有接受NA治疗的CHB患者中，bepirovirsen可持续清除乙肝表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA。详见：Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection。 该结果提供了早期迹象：表明bepirovirsen可能是一种潜在的治疗方法，无论是作为单药疗法还是与NA联合使用，都可能导致功能性治愈。此外，该试验确定了一个潜在的患者亚组（基线HBsAg水平低），该亚组更有可能从bepirovirsen治疗中获益，有助于指导未来的开发。 慢性乙型肝炎（CHB）是一个主要的全球健康威胁，该病可能发展为肝硬化和肝癌等肝脏并发症。CHB影响全球近3亿人，每年约有90万患者死于其相关并发症。功能性治愈（functional cure）意味着病毒水平低到血液中无法检测到，并且可以通过人体免疫系统控制，无需使用药物治疗。目前的CHB治疗方案在实现功能性治愈方面的成功率有限。CHB治疗的主要药物包括核苷/核苷酸类似物（NA），通常终身服用，因为它们虽然能够抑制病毒但很少能清除病毒。 bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），能够特异性识别乙肝病毒在所感染肝脏细胞中用于自我复制并生成病毒抗原（蛋白质）的RNA。bepirovirsen通过动员肝脏自身的酶系将RNA消化为非活性形式并将其清除。RNA水平的降低导致病毒和肝细胞产生的病毒抗原（HBsAg）减少，这可以通过血液循环中HBV DNA和抗原水平的下降来衡量。bepirovirsen还具有通过Toll样受体8（TLR8）刺激免疫应答的特性，这可能有助于免疫系统持久清除血液循环系统中的病毒。 bepirovirsen是由Ionis制药公司发现，GSK与该公司联合开发。bepirovirsen是2019年8月GSK从Ionis获得许可的ASO HBV项目资产之一。bepirovirsen独特的作用机制可减少HBV复制，抑制HBsAg并刺激免疫系统。在CHB患者，bepirovirsen有潜力实现功能性治愈。 B-Clear 2b期研究在研究开始时正接受稳定NA治疗或没有接受NA治疗的CHB患者中开展，正在评估bepirovirsen治疗12周或24周的疗效和安全性。主要复合终点是：bepirovirsen治疗结束后，在不使用新的抗病毒药物的情况下，HBsAg水平低于定量下限（LLOQ）以及HBV DNA水平低于LLOQ持续24周的患者比例。   该研究包括2个平行队列，一个队列患者正在接受NA治疗（on-NA，n=227），另一个队列患者没有接受NA治疗（not-on-NA，n=230）。将每个队列的患者随机分为下列4个治疗组中的1个组，接受每周一次bepirovirsen治疗（有或无负荷剂量[loading dose，LD]：第4天、第11天）：（1）bepirovirsen 300mg LD治疗24周；（2）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后150mg治疗12周；（3）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后安慰剂治疗12周；（4）安慰剂LD治疗12周、之后bepirovirsen 300mg无LD治疗12周。 结果显示，bepirovirsen 300mg LD治疗24周（治疗组1），使9%的on-NA患者和10%的not-on-NA患者实现持续24周HBsAg水平低于检测下限（LLOD）和HBV DNA水平低于定量下限（LLOQ）的主要复合终点。值得注意的是，治疗组1中基线HBsAg水平低的患者对bepirovirsen治疗的反应最好，16%的on-NA患者和25%的not-on-NA患者实现主要复合终点。   HBsAg和HBV DNA降低到定量下限（LLOQ）以下有潜在的临床意义并导致功能性治愈。这可以帮助CHB患者和医疗保健提供者管理CHB的长期后果，包括社会负担以及发生危及生命的肝脏并发症的风险。   GSK开发高级副总裁Chris Corsico表示：“今天的B-Clear研究结果对于全球大约3亿CHB患者来说是向前迈出的一大步。我们期待着在明年开始的3期研究中确认bepirovirsen的这些发现，并探索潜在的序贯治疗方案，以帮助更多CHB患者实现功能性治愈。”   香港大学玛丽医院首席研究员兼胃肠病和肝病科科长Man Fung Yuen教授评价称：“众所周知，CHB难以治疗。来自B-Clear研究的有希望数据为长期感染HBV的人群，特别是基线HBsAg水平较低的患者提供了功能性治愈的可能性。”   原文出处：Positive data for bepirovirsen from B-Clear phase IIb trial presented at American Association for the Study of Liver Diseases’ Meeting with simultaneous publication in the New England Journal of Medicine
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