葛兰素史克（GSK）近日在第57届欧洲肝脏研究协会(EASL)年会暨2022年国际肝脏大会(ILC 2022)上公布了反义寡核苷酸疗法bepirovirsen治疗乙肝（hepatitis B）2b期B-Clear试验的中期结果。数据显示，在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，bepirovirsen治疗24周，降低了乙肝表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA的水平，近30%的患者实现HBsAg和HBV DNA低于定量下限（LLOQ）。
目前的治疗方案在导致功能性治疗方面的成功率有限，在功能性治愈中，病毒无法从体内消除，但处于血液中检测不到的低水平，并且可以由免疫系统控制，无需使用药物。CHB治疗的主要方法包括核苷/核苷酸类似物（NA），通常终身服用，因为它们虽然能够抑制病毒但很少能清除病毒。bepirovirsen独特的作用机制可减少HBV复制，抑制HBsAg并刺激免疫系统。在CHB患者，bepirovirsen有潜力实现功能性治愈。
bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），能够特异性识别乙肝病毒在所感染肝脏细胞中用于自我复制并生成病毒抗原（蛋白质）的RNA。bepirovirsen通过动员肝脏自身的酶系将RNA消化为非活性形式并将其清除。RNA水平的降低导致病毒和肝细胞产生的病毒抗原（HBsAg）减少，这可以通过血液循环中HBV DNA和抗原水平的下降来衡量。bepirovirsen还具有通过Toll样受体8（TLR8）刺激免疫应答的特性，这可能有助于免疫系统持久清除血液循环系统中的病毒。
bepirovirsen是由Ionis制药公司发现，GSK与该公司联合开发。bepirovirsen是2019年8月GSK从Ionis获得许可的ASO HBV项目资产之一。
B-Clear 2b期研究在研究开始时正接受稳定NA治疗或没有接受NA治疗的CHB患者中开展，正在评估bepirovirsen治疗12周或24周的疗效和安全性。主要终点是：bepirovirsen治疗结束时，HBsAg水平低于定量下限（LLOQ）以及HBV DNA水平低于LLOQ持续24周而无需救援药物的患者比例。
该研究包括2个平行队列，一个队列正在接受NA治疗，另一个队列患者没有接受NA治疗。将每个队列的患者随机分为下列4个治疗组中的1个组，接受每周一次bepirovirsen治疗（有或无负荷剂量[loading dose]）：（1）bepirovirsen 300mg LD治疗24周；（2）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后150mg治疗12周；（3）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后安慰剂治疗12周；（4）安慰剂LD治疗12周、之后bepirovirsen 300mg无LD治疗12周。
在这2个队列中，治疗结束时观察到了病毒学应答：
——在接受NA治疗的患者中（n=27），bepirovirsen 300mg治疗24周结束时，28%的患者实现HBsAg<LLOQ和HBV DNA<LLOQ。
——在未接受NA治疗的患者中（n=230），bepirovirsen 300mg治疗24周结束时，29%的患者实现HBsAg<LLOQ和HBV DNA<LLOQ。
目前，GSK正在评估这些病毒学应答的持久性。在接受NA治疗的患者和没有接受NA治疗的患者中，观察到治疗相关严重不良事件（SAE）的发生率分别为1%和1%。在接受NA治疗的患者和没有接受NA治疗的患者中，分别有3%和4%的患者出现SAE。在试验中，各治疗组的不良事件均无临床意义的差异。
GSK开发高级副总裁Chris Corsico表示：“慢性乙型肝炎（CHB）影响近全球3亿人，每年约有90万患者死于其相关并发症。这些令人鼓舞的数据支持进一步研究bepirovirsen，无论是单药治疗还是联合治疗，都是CHB患者潜在变革性的新治疗选择。”
香港大学玛丽医院首席研究员兼胃肠病和肝病科科长Man Fung Yuen教授评价称：“今天提供的数据对全世界的慢性乙型肝炎患者来说是一个有希望的进步。特别是，乙肝表面抗原（HBsAg）和HBV DNA降低到定量下限以下有潜在的临床意义并导致功能性治愈。这可以帮助CHB患者和医疗保健提供者管理CHB的长期后果，包括社会负担以及发生危及生命的肝脏并发症的风险。”
原文出处：GSK presents promising new data for bepirovirsen, an investigational treatment for chronic hepatitis B
