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《微生物所尹文兵研究组在抗肿瘤活性分子生物合成研究中取得重要进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2018-02-08

  • 　真菌是活性天然产物及药物的重要来源，其中氨基酸酯类化合物因其结构特殊，活性良好，具有重要应用前景。以紫杉醇、达托霉素、Teixobactin和Asperphenamate为代表的天然产物在结构上有特征性的分子内或分子间酯键，表明有特殊的酶催化其形成，然而其分子遗传及酶的作用机制尚不清楚。尹文兵研究团队在长期从事真菌沉默基因簇的激活及活性天然产物合成途径异源构建的研究，在新的真菌天然产物发现以及抗肿瘤潜在分子aurovertin的异源表达已经取得了系列重要进展（见 Org. Lett. 2016,18 (8):1832; Org. Lett. 2017, 19(7):1686; Org. Lett. 2017,19 (17): 4700; Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018,102(1):297）。 本课题以短密青霉中抗肿瘤活性分子asperphenamate为目标，通过构建真菌遗传操作体系、同位素标记喂养以及合成途径的异源表达等技术手段，阐明了其生物合成途径及关键酶的作用机制。研究最新发现：asperphenamate的生物合成是由独特的非核糖体多肽合酶（NRPS）系统参与，该系统由2个NRPS组成，其中，NRPS1（ApmA）是一个NRPS-like蛋白具有双模块含有末端还原结构域（Reductase domain，R），主要负责苯甲酰化的苯丙氨醇的形成，R结构域催化4电子的转移以酸的形式还原到醇，该功能是自然界比较罕见的；NRPS2（ApmB）负责分子内酯键的形成并释放最终产物（见下图），同时，该项研究首次发现了ApmB可以活化线性二肽并利用其为底物，延伸了NRPS的功能。此研究为NRPS新功能开发以及抗肿瘤活性分子的深入研发奠定了重要基础。这一研究成果已在期刊 Chemical Science 上在线发表。课题组助理研究员李伟博士和范爱丽博士为文章的共同第一作者，尹文兵研究员为文章通讯作者。 该研究项目得到了国家自然科学基金（项目编号：31470178和81502964）和中国科学院 “相关人才计划”专项经费的联合资助。 论文链接： http://dx.doi.org/10.1039/C7SC02396K 。

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  • 《中国科学院微生物所尹文兵研究组在抗肿瘤活性分子生物合成研究中取得重要进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-03-06
    • 真菌是活性天然产物及药物的重要来源，其中氨基酸酯类化合物因其结构特殊，活性良好，具有重要应用前景。以紫杉醇、达托霉素、Teixobactin和Asperphenamate为代表的天然产物在结构上有特征性的分子内或分子间酯键，表明有特殊的酶催化其形成，然而其分子遗传及酶的作用机制尚不清楚。尹文兵研究团队在长期从事真菌沉默基因簇的激活及活性天然产物合成途径异源构建的研究，在新的真菌天然产物发现以及抗肿瘤潜在分子aurovertin的异源表达已经取得了系列重要进展（见Org. Lett. 2016,18 (8):1832; Org. Lett.2017, 19(7):1686; Org. Lett. 2017,19 (17): 4700; Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018,102(1):297）。 本课题以短密青霉中抗肿瘤活性分子asperphenamate为目标，通过构建真菌遗传操作体系、同位素标记喂养以及合成途径的异源表达等技术手段，阐明了其生物合成途径及关键酶的作用机制。研究最新发现：asperphenamate的生物合成是由独特的非核糖体多肽合酶（NRPS）系统参与，该系统由2个NRPS组成，其中，NRPS1（ApmA）是一个NRPS-like蛋白具有双模块含有末端还原结构域（Reductase domain，R），主要负责苯甲酰化的苯丙氨醇的形成，R结构域催化4电子的转移以酸的形式还原到醇，该功能是自然界比较罕见的；NRPS2（ApmB）负责分子内酯键的形成并释放最终产物（见下图），同时，该项研究首次发现了ApmB可以活化线性二肽并利用其为底物，延伸了NRPS的功能。此研究为NRPS新功能开发以及抗肿瘤活性分子的深入研发奠定了重要基础。这一研究成果已在期刊Chemical Science上在线发表。课题组助理研究员李伟博士和范爱丽博士为文章的共同第一作者，尹文兵研究员为文章通讯作者。 该研究项目得到了国家自然科学基金（项目编号：31470178和81502964）和中国科学院 “相关人才计划”专项经费的联合资助。
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  • 《中国科学院微生物所陈义华研究组在庚糖的合成代谢研究中取得新进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-03-06
    • 糖是组成生命的基本结构单元之一。不同的糖基可以聚合在一起形成细胞壁等细胞的基本结构，也可以修饰蛋白和不同的小分子化合物，赋予它们不同的特性。微生物天然产物药物中糖基结构十分丰富。而且，糖基和药物分子的成药性息息相关。分析细菌来源的天然产物中的庚糖可以按结构分为四类：呋喃庚糖、还原型吡喃庚糖、庚糖杀菌素代表的L-吡喃庚糖和潮霉素B代表的D-吡喃庚糖。前两类庚糖的生物合成分别是由转醛酶和甲基转移酶催化形成，机制已经研究得比较清楚，但后两类庚糖的前体和形成机制一直没能得到阐明。 庚糖在微生物中十分重要，因为所有革兰氏阴性细菌的细胞壁脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）结构的核心区都含有两或三个庚糖的寡糖链。这些庚糖是以景天庚酮糖-7-磷酸为前体，通过异构化（GmhA）、1位磷酸化（HldE）、7位磷酸水解（GmhB）、腺苷转移（HldE）和6位羟基异构化（HldD）五步反应得到ADP-L-glycero-β-D-manno-heptose后进一步修饰合成的。 庚糖杀菌素（Septacidin）是革兰氏阳性细菌所产的次级代谢产物，具有抗真菌和抗肿瘤活性，近年来发现还具有诱发细胞免疫原性死亡的活性。这类化合物的衍生物KRN5500已经分别作为抗肿瘤药物和疼痛抑制剂进入临床试验阶段。我们的研究发现庚糖杀菌素中L-吡喃庚糖也是以景天庚酮糖-7-磷酸为前体合成的，而且其前几步反应和革兰氏阴性细菌初级代谢LPS中庚糖的生物合成途径完全一致，催化相关反应的酶可以相互替换。这一发现说明革兰氏阴性细菌的初级代谢和革兰氏阳性细菌的次级代谢共享了保守的庚糖合成途径，为利用革兰氏阳性细菌次级代谢的多样性来改造革兰氏阴性细菌的细胞壁脂多糖结构打开了大门。这也是首次发现微生物可以利用ADP活化的糖基进行次级次级代谢产物的合成。随后的工作中，我们对合成庚糖杀菌素的后修饰过程进行了研究，大致推测了其生物合成的机制。 潮霉素B及其抗性基因是实验室常用的筛选系统。同时，潮霉素B在家禽和家畜饲养中用作抗寄生虫的兽药。在潮霉素B的结构中含有特殊的D-吡喃庚糖结构。根据研究结果推测，潮霉素B中的D-吡喃庚糖也是以景天庚酮糖-7-磷酸为前体，通过衍生而来。根据我们的工作，首次推测了潮霉素B的生物合成途径，部分解析了这一类重要氨基糖苷类化合物的生物合成机制。我们在体外酶学研究中，用潮霉素B中催化景天庚酮糖-7-磷酸生产D-glycero-D-altro-heptose-7-P的异构化酶HygP和大肠杆菌中催化后面三步反应的酶HldE、GmhB 组成杂合体系，发现可以有效地催化生成一种全新的ADP-庚糖ADP-D-glycero-β-D-altro-heptose。利用这种新颖的庚糖来改造大肠杆菌LPS组成和庚糖杀菌素类化合物结构的工作正在进行中。 该项研究得到了科技部973项目、国家自然科学基金委相关人才计划、中国科学院相关人才计划和青年创新促进会项目的资助。相关成果于2018年2月26日在Proc. Natl. Acad. Sci. USA上在线发表。该文章第一作者为中国科学院微生物研究所唐伟博士和郭正彦副研究员，陈义华研究员为论文通讯作者。
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