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《比Remdesivir强27.5倍，强效抑制变异毒株！这款抗癌药或为COVID-19治疗新希望》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2021-01-29

  • 新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在仅仅一年多的时间里已造成全球近13%的人口受感染， 210万人因新冠肺炎（COVID-19）而丧生。不仅如此，全球已经出现了超过12000个SARS-CoV-2变种，其致死率可能是早期冠状病毒的30至40倍。

    在这样的大环境下，求得COVID-19的“解药”迫在眉睫。由于新药开发历时周期长，因此在现有药物中寻找治疗COVID-19的潜在药物变成了抵御SARS-CoV-2的一种捷径。

    近日，《science》发表了一篇题为“Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A”的文章，其中提到，西班牙药品制造商“PharmaMar”在2018年上市的一款用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的药物“Aplidin（plitidepsin）”被证实对COVID-19有效，可以对抗高传染性的新冠病毒变异毒株B117。

    “Aplidin”来源于白色念珠菌，是从一种名为“Aplidium albicans”的海洋海鞘中提取的抗癌药物，能够特异性地与真核翻译延长因子1A2（eEF1A2）结合，干扰真核细胞中蛋白质的翻译，从而阻断病毒病原体的复制，通过细胞凋亡（程序性死亡）造成肿瘤细胞死亡。在这项研究中，研究人员猜测，这种“阻断效应”可能对SARS-CoV-2同样有效。

    为了探索宿主eEF1A2作为COVID-19靶标的治疗潜力，研究人员首先在体外实验中验证了其作用机理，并以美国首个被批准用于治疗COVID-19的 “瑞德昔韦(Remdesivir)”作为对照组，基于免疫荧光技术分别在Vero E6细胞、hACE2-293T细胞和人类肺细胞中使用抗病毒筛选法测试了两款药物对SARS-CoV-2复制的抑制作用。对IC50、IC90、CC50和CC10值的评估结果表明，Aplidin比瑞德昔韦药效抗性强27.5倍。

    为了更好的解释Aplidin抑制剂的作用机理，研究人员进行了“加时分析”，结果发现，即使在感染4小时后才使用Aplidin也能强烈抑制病毒的表达！与此同时，研究人员还评估了两药联合抗病毒的药代动力学关系，研究发现，Aplidin和Remdesivir相辅相成，具有“加和作用”，可能成为潜在的治疗Covid-19候选药物！

    随后，研究人员在体内实验中进一步验证了Aplidin的作用。在给表达人ACE2的BALB / c小鼠模型和K18-hACE2转基因小鼠模型皮下注射（IP）了Aplidin和Remdesivir后，研究人员对SARS-CoV-2病毒滴度（pfu/ml）进行测量，并且对两个模型的小鼠肺部进行组织病理学分析。结果发现，Aplidin可有将SARS-CoV-2的复制量减少2个数量级，并减轻体内的肺部炎症，对治疗COVID-19具有潜在的临床疗效。

    然而，研究人员并没有止步于此。他们与英国的一家实验室合作，将Aplidin用于SARS-CoV-2的B117变异毒株测试，该变异毒株的传染力比先前的SARS-CoV-2要强40%到70%。分析结果显示，Aplidin在人的胃肠道和肺上皮细胞系中对早期谱系的SARS-CoV-2和突变毒株B117均表现出相似的抗病毒活性，并且其抗逆转录病毒活性比Remdesivir明显更强。

    尽管Aplidin前景可人，但在FDA最终批准其用于COVID-19治疗之前，仍需经受临床实验的检验。目前，PharmaMar已经在COVID-19中获得了关于Aplidin的1/2期阳性数据，未来，该公司计划启动基于Aplidin治疗COVID-19的3期临床实验，以造福人类。

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/6783549.html
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相关报告

  • 《抗癌药LENVIMA在日本获批治疗不可切除肝细胞癌》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-04-06
    • 2018年3月23日，卫材株式会社（总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“卫材”）与默克（美国新泽西州肯尼沃斯市，美国和加拿大以外称为默沙东（MSD））宣布，多受体酪氨酸激酶抑制剂LENVIMA（通用名：甲磺酸仑伐替尼）已在日本获批用于治疗不可切除肝细胞癌（HCC）。这是LENVIMA在全球范围内首次被批准用于治疗不可切除肝细胞癌，也是近10年来日本首次批准肝细胞癌一线治疗的新系统疗法。此外，这是卫材和默克（美国新泽西州肯尼沃斯）自2018年3月起执行全球战略合作协议，共同开发LENVIMA并联合将其商业化后，LENVIMA获得的首个注册批准。 该项批准基于卫材开展的一项III期临床研究（304研究/REFLECT研究），研究LENVIMA用作不可切除肝细胞癌患者的一线治疗药物的疗效。本研究中，与索拉非尼（12.3个月）相比，LENVIMA（13.6个月）在总生存率方面的非劣效性具有统计学意义（风险比[HR] 0.92，95％置信区间[CI] = 0.79~1.06）。此外，与索拉非尼相比，LENVIMA在无进展生存率（PFS）（风险比0.66，95％CI = 0.57~0.77，p <0.00001）、病情进展时间（TTP）（HR 0.63，95% CI=0.53~0.73，p<0.00001）以及客观缓解率（ORR）（LENVIMA 24％：索拉非尼9％，p <0.00001）这些次要终点方面，显示出非常高的统计学意义以及临床意义上病情的改善。此外，与索拉非尼相比，LENVIMA还有助于延缓几项生活质量以及包括疼痛和腹泻等的症状域（预设次要终点）的恶化（接近p <0.05）。 本研究中，LENVIMA组观察到的五种最常见的不良事件是高血压（42％）、腹泻（39％）、食欲下降（34％）、体重减轻（31％）和疲劳（30％），与LENVIMA已知的安全性资料一致。 肝癌是癌症相关死亡的第二大诱因，全球每年因肝癌死亡的人数估计约为750，000。此外，每年新确诊的肝癌病例约为780，000例，其中约80％发生在亚洲，包括日本和中国。肝细胞癌占肝癌病例的85％~90％。据估计，日本约有42，000例肝细胞癌患者，其中每年约有26，000名患者死亡。迄今为止，不可切除肝细胞癌的治疗方案有限，预后极差，这表明这一领域的医疗需求缺口非常庞大。 卫材肿瘤事业部首席医学创新官Takashi Owa博士说：“LENVIMA获批追加适应症用于治疗不可切除肝细胞癌，我们非常自豪能够用约10年时间，为日本肝细胞癌患者带来第一个新一线系统性治疗药物，并期待这一药物将有助于肝细胞癌的治疗。卫材将在肿瘤治疗研发方面继续努力，以期带给患者及其家属可能治愈癌症的新希望。” 默克（美国新泽西州肯尼沃斯）高级副总裁兼全球临床开发负责人、首席医疗官Roy Baynes博士说：“LENVIMA获得批准是我们迈出的非常重要的第一步，也是我们与卫材合作后在注册方面的首个重要事件。我们祝贺卫材获得这一批准，也期待我们共同努力将这一重要的治疗药物带给患者。” 基于LENVIMA获批用于治疗不可切除肝细胞癌，卫材将收到默克（美国新泽西州肯尼沃斯）支付的一项里程碑付款。收到这笔里程碑付款，卫材2017财年（2017年4月1日 - 2018年3月31日）的合并财务结果预测并无变化。
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  • 《从COVID-19患者分离的中和抗体可能抑制病毒》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-07-27
    • 哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)的研究人员从几名COVID-19患者身上分离出了迄今为止在中和SARS-CoV-2病毒方面最有效的抗体。 这些抗体可以由制药公司大量生产，用于治疗患者，特别是在感染的早期，并预防感染，特别是老年人。 “我们现在有一个抗体集合更强有力的和多样化的相对于其他抗体被发现到目前为止,他们已经准备好被开发成治疗,”大卫说,医学科学艾伦戴蒙德艾滋病研究中心的主任和哥伦比亚大学医学教授瓦医生和外科医生学院导演工作。 研究人员已经证实，他们纯化的强中和抗体对仓鼠的SARS-CoV-2感染提供了显著的保护，他们计划在其他动物和人身上进行进一步的研究。 研究结果发表在今天的《自然》杂志上。 为什么要寻找中和抗体 人体对感染的主要反应之一是产生抗体——与入侵的病原体结合的蛋白质，以中和它，并标记它将被免疫系统的细胞破坏。 尽管针对COVID-19的一些正在开发的药物和疫苗正在进行临床试验，但它们可能要等几个月才能准备好。在此期间，COVID-19患者产生的SARS-CoV-2中和抗体可用于治疗其他患者，甚至预防接触病毒的人感染。用于治疗的抗体的开发和批准通常比传统药物需要更短的时间。 这种方法类似于使用COVID-19患者的恢复期血清，但可能更有效。恢复期血清含有多种抗体，但由于每个病人的免疫反应不同，用于治疗一个病人的富含抗体的血浆可能与用于治疗另一个病人的血浆有很大差异，具有不同浓度和强度的中和抗体。 病情加重的病人产生更强的抗体 当SARS-CoV-2在今年年初出现并导致一场大流行时，Ho迅速将他的艾滋病毒/艾滋病实验室的重点转移到研究这种新病毒上。何说:“我的大多数团队成员基本上从3月初开始就7天24小时不间断地工作。” 研究人员很容易获得在纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)接受治疗的中度和重度疾病患者的血液样本。纽约市是今年早些时候疫情的中心。“有大量的临床材料，这让我们能够选择最好的病例来分离这些抗体，”Ho说。 Ho的研究小组发现，尽管许多感染SARS-CoV-2的患者产生大量抗体，但这些抗体的质量各不相同。在他们研究的患者中，那些患有需要机械通气的严重疾病的患者产生的中和抗体最多。 “我们认为，病情较重的患者感染病毒的时间更长，从而使他们的免疫系统产生更强的反应，”Ho说。“这与我们从艾滋病的经验中学到的类似。” 抗体的鸡尾酒 大多数抗sars - cov -2抗体都与刺突糖蛋白结合，刺突糖蛋白使病毒具有冠状结构，位于病毒表面。一些最有效的抗体定向于受体结合区域(病毒与人体细胞结合的区域)，但其他抗体定向于刺突蛋白的n端区域。 哥伦比亚大学的研究小组发现了比以前更多样化的抗体，包括新的，独特的抗体，以前没有报道。 “这些发现显示了病毒峰值上的哪些站点是最脆弱的，”Ho说。“使用针对spike不同位点的不同抗体混合物将有助于防止病毒对治疗产生耐药性。” 对疫苗 “我们发现，免疫系统产生这些强大的抗体并不难。这是疫苗开发的好兆头。“能够产生强中和性抗体的疫苗应该能够对病毒提供强有力的保护。” 即使在疫苗可用后，抗体也可能有用。例如，疫苗可能在老年人身上不起作用，在这种情况下，抗体可能在保护老年人方面发挥关键作用。 影响免疫 这项研究表明，严重疾病患者更有可能产生持久的抗体反应，但需要做更多的研究来回答COVID-19免疫将持续多久的关键问题。 接下来是什么 研究人员目前正在设计实验，在其他动物身上测试这种策略，并最终在人类身上进行测试。 如果动物实验的结果也适用于人类，那么这种纯的、高度中和的抗体可以用于COVID-19患者，帮助他们清除病毒。 警告 尽管这些发现为开发疫苗和抗病毒疗法的研究人员提供了巨大的信息，但这些发现只是早期临床前结果，而且这些抗体还没有准备好用于人体。 David Ho是哥伦比亚大学Vagelos内科和外科医生学院的医学教授，也是Aaron Diamond艾滋病研究中心的科学主任和首席执行官。 这篇新论文发表在《自然》杂志上。 这项研究得到了马云基金会、JPB基金会、美国国立卫生研究院(U24 GM129539)、西蒙斯基金会(SF349247)和纽约州议会的资助。
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