《比Remdesivir强27.5倍,强效抑制变异毒株!这款抗癌药或为COVID-19治疗新希望》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2021-01-29
  • 新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在仅仅一年多的时间里已造成全球近13%的人口受感染, 210万人因新冠肺炎(COVID-19)而丧生。不仅如此,全球已经出现了超过12000个SARS-CoV-2变种,其致死率可能是早期冠状病毒的30至40倍。

    在这样的大环境下,求得COVID-19的“解药”迫在眉睫。由于新药开发历时周期长,因此在现有药物中寻找治疗COVID-19的潜在药物变成了抵御SARS-CoV-2的一种捷径。

    近日,《science》发表了一篇题为“Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A”的文章,其中提到,西班牙药品制造商“PharmaMar”在2018年上市的一款用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物“Aplidin(plitidepsin)”被证实对COVID-19有效,可以对抗高传染性的新冠病毒变异毒株B117。

    “Aplidin”来源于白色念珠菌,是从一种名为“Aplidium albicans”的海洋海鞘中提取的抗癌药物,能够特异性地与真核翻译延长因子1A2(eEF1A2)结合,干扰真核细胞中蛋白质的翻译,从而阻断病毒病原体的复制,通过细胞凋亡(程序性死亡)造成肿瘤细胞死亡。在这项研究中,研究人员猜测,这种“阻断效应”可能对SARS-CoV-2同样有效。

    为了探索宿主eEF1A2作为COVID-19靶标的治疗潜力,研究人员首先在体外实验中验证了其作用机理,并以美国首个被批准用于治疗COVID-19的 “瑞德昔韦(Remdesivir)”作为对照组,基于免疫荧光技术分别在Vero E6细胞、hACE2-293T细胞和人类肺细胞中使用抗病毒筛选法测试了两款药物对SARS-CoV-2复制的抑制作用。对IC50、IC90、CC50和CC10值的评估结果表明,Aplidin比瑞德昔韦药效抗性强27.5倍。

    为了更好的解释Aplidin抑制剂的作用机理,研究人员进行了“加时分析”,结果发现,即使在感染4小时后才使用Aplidin也能强烈抑制病毒的表达!与此同时,研究人员还评估了两药联合抗病毒的药代动力学关系,研究发现,Aplidin和Remdesivir相辅相成,具有“加和作用”,可能成为潜在的治疗Covid-19候选药物!

    随后,研究人员在体内实验中进一步验证了Aplidin的作用。在给表达人ACE2的BALB / c小鼠模型和K18-hACE2转基因小鼠模型皮下注射(IP)了Aplidin和Remdesivir后,研究人员对SARS-CoV-2病毒滴度(pfu/ml)进行测量,并且对两个模型的小鼠肺部进行组织病理学分析。结果发现,Aplidin可有将SARS-CoV-2的复制量减少2个数量级,并减轻体内的肺部炎症,对治疗COVID-19具有潜在的临床疗效。

    然而,研究人员并没有止步于此。他们与英国的一家实验室合作,将Aplidin用于SARS-CoV-2的B117变异毒株测试,该变异毒株的传染力比先前的SARS-CoV-2要强40%到70%。分析结果显示,Aplidin在人的胃肠道和肺上皮细胞系中对早期谱系的SARS-CoV-2和突变毒株B117均表现出相似的抗病毒活性,并且其抗逆转录病毒活性比Remdesivir明显更强。

    尽管Aplidin前景可人,但在FDA最终批准其用于COVID-19治疗之前,仍需经受临床实验的检验。目前,PharmaMar已经在COVID-19中获得了关于Aplidin的1/2期阳性数据,未来,该公司计划启动基于Aplidin治疗COVID-19的3期临床实验,以造福人类。

  • 原文来源:https://news.bioon.com/article/6783549.html
相关报告
  • 《SSRI抗抑郁药可能是COVID-19早期有效的治疗方法》

    • 来源专题:生物安全网络监测与评估
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2020-11-16
    • 圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的研究人员公布了一项临床试验的结果,该试验评估了一种抗抑郁药物氟伏沙明(fluvoxamine)对COVID-19的早期治疗。这项研究发表在《美国医学会杂志》上,由COVID-19早期治疗基金(CETF)资助。 氟伏沙明(Fluvoxamine)是一种非专利药,但有时会以Luvox品牌出售,它是选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)一类药物的一员。这一类别的其他药物包括百忧解(氟西汀)、左洛复(舍曲林)和帕罗西汀(帕罗西汀)。氟伏沙明用于治疗社交焦虑障碍或强迫症。 该试验评估了在COVID-19首次出现症状7天内服用氟伏沙明是否可以降低呼吸恶化的风险。研究表明该药有效——80名接受该药的患者中没有人达到呼吸恶化的标准,而安慰剂队列中72名患者的呼吸恶化率为8.3%。 “氟伏沙明试验的结果令人鼓舞,值得在更大的研究中进行进一步的评估,”约翰霍普金斯医学院细胞生物学教授、CETF科学顾问委员会成员Carolyn Machamer说。“我们迫切需要一种能够预防COVID-19轻度症状患者肺部问题的治疗方法。” 他们选择氟伏沙明是因为它具有很强的抗炎活性。由圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)健康心智实验室(Healthy Mind Lab)主任埃里克·伦茨(Eric Lenze)领导的研究小组认为,这种抗炎特性可能会防止细胞因子风暴(cytokine storms),这是严重病例中常见的大规模过度活跃的免疫反应。 Lenze说:“这项安慰剂对照研究表明氟伏沙明可能预防轻度COVID-19疾病患者的严重呼吸问题,这是该患者群体中首次发表在同行评议期刊上。”“有一些很有希望的发现,我们期待在未来几周进行更大规模的研究,进一步评估氟伏沙明的有效性。” 152名试验参与者均为18岁以上,并已被诊断为轻度COVID-19。他们不是住在密苏里州就是住在伊利诺斯州。他们按1:1随机分组,接受氟伏沙明或安慰剂治疗。参与者和临床医生之间没有面对面的接触——所有的试验资料,包括药物,都被送到患者家中。 在接受氟伏沙明治疗的80名患者中,没有人达到临床恶化的终点,其定义为氧饱和度达到92%或更低,并伴有呼吸困难或因肺炎住院。在72名接受安慰剂治疗的患者中,有6人出现呼吸恶化。 CETF的创始人Steve Kirsch说:“我们现在有证据表明,一种廉价、安全、容易获得的药丸可以减少COVID-19的恶化和住院情况。”“这项试验验证了我们从多项科学研究中得到的结论,sigma-1激活程度越高,保护作用就越大。” 冠状病毒复制发生在来自内质网(ER)的改良膜室中。sigma-1受体结合到内质网膜上,作为内质网应激的上游调节剂。因此,研究人员怀疑激活sigma-1的药物可能被用于治疗COVID-19。 该研究的作者指出,由于样本量小和随访时间短,这项研究受到了限制。要真正确定氟伏沙明是否有效,需要更大规模的随机试验和“更明确的结果衡量标准”。 这项研究证实了在法国进行的一项大型多中心观察研究,该研究表明SSRI药物显著降低了需要呼吸机或死于COVID-19的患者的风险。法国的研究表明,sigma-1受体活化程度最高的SSRIs受益最大。
  • 《从COVID-19患者分离的中和抗体可能抑制病毒》

    • 来源专题:生物安全网络监测与评估
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2020-07-27
    • 哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)的研究人员从几名COVID-19患者身上分离出了迄今为止在中和SARS-CoV-2病毒方面最有效的抗体。 这些抗体可以由制药公司大量生产,用于治疗患者,特别是在感染的早期,并预防感染,特别是老年人。 “我们现在有一个抗体集合更强有力的和多样化的相对于其他抗体被发现到目前为止,他们已经准备好被开发成治疗,”大卫说,医学科学艾伦戴蒙德艾滋病研究中心的主任和哥伦比亚大学医学教授瓦医生和外科医生学院导演工作。 研究人员已经证实,他们纯化的强中和抗体对仓鼠的SARS-CoV-2感染提供了显著的保护,他们计划在其他动物和人身上进行进一步的研究。 研究结果发表在今天的《自然》杂志上。 为什么要寻找中和抗体 人体对感染的主要反应之一是产生抗体——与入侵的病原体结合的蛋白质,以中和它,并标记它将被免疫系统的细胞破坏。 尽管针对COVID-19的一些正在开发的药物和疫苗正在进行临床试验,但它们可能要等几个月才能准备好。在此期间,COVID-19患者产生的SARS-CoV-2中和抗体可用于治疗其他患者,甚至预防接触病毒的人感染。用于治疗的抗体的开发和批准通常比传统药物需要更短的时间。 这种方法类似于使用COVID-19患者的恢复期血清,但可能更有效。恢复期血清含有多种抗体,但由于每个病人的免疫反应不同,用于治疗一个病人的富含抗体的血浆可能与用于治疗另一个病人的血浆有很大差异,具有不同浓度和强度的中和抗体。 病情加重的病人产生更强的抗体 当SARS-CoV-2在今年年初出现并导致一场大流行时,Ho迅速将他的艾滋病毒/艾滋病实验室的重点转移到研究这种新病毒上。何说:“我的大多数团队成员基本上从3月初开始就7天24小时不间断地工作。” 研究人员很容易获得在纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)接受治疗的中度和重度疾病患者的血液样本。纽约市是今年早些时候疫情的中心。“有大量的临床材料,这让我们能够选择最好的病例来分离这些抗体,”Ho说。 Ho的研究小组发现,尽管许多感染SARS-CoV-2的患者产生大量抗体,但这些抗体的质量各不相同。在他们研究的患者中,那些患有需要机械通气的严重疾病的患者产生的中和抗体最多。 “我们认为,病情较重的患者感染病毒的时间更长,从而使他们的免疫系统产生更强的反应,”Ho说。“这与我们从艾滋病的经验中学到的类似。” 抗体的鸡尾酒 大多数抗sars - cov -2抗体都与刺突糖蛋白结合,刺突糖蛋白使病毒具有冠状结构,位于病毒表面。一些最有效的抗体定向于受体结合区域(病毒与人体细胞结合的区域),但其他抗体定向于刺突蛋白的n端区域。 哥伦比亚大学的研究小组发现了比以前更多样化的抗体,包括新的,独特的抗体,以前没有报道。 “这些发现显示了病毒峰值上的哪些站点是最脆弱的,”Ho说。“使用针对spike不同位点的不同抗体混合物将有助于防止病毒对治疗产生耐药性。” 对疫苗 “我们发现,免疫系统产生这些强大的抗体并不难。这是疫苗开发的好兆头。“能够产生强中和性抗体的疫苗应该能够对病毒提供强有力的保护。” 即使在疫苗可用后,抗体也可能有用。例如,疫苗可能在老年人身上不起作用,在这种情况下,抗体可能在保护老年人方面发挥关键作用。 影响免疫 这项研究表明,严重疾病患者更有可能产生持久的抗体反应,但需要做更多的研究来回答COVID-19免疫将持续多久的关键问题。 接下来是什么 研究人员目前正在设计实验,在其他动物身上测试这种策略,并最终在人类身上进行测试。 如果动物实验的结果也适用于人类,那么这种纯的、高度中和的抗体可以用于COVID-19患者,帮助他们清除病毒。 警告 尽管这些发现为开发疫苗和抗病毒疗法的研究人员提供了巨大的信息,但这些发现只是早期临床前结果,而且这些抗体还没有准备好用于人体。 David Ho是哥伦比亚大学Vagelos内科和外科医生学院的医学教授,也是Aaron Diamond艾滋病研究中心的科学主任和首席执行官。 这篇新论文发表在《自然》杂志上。 这项研究得到了马云基金会、JPB基金会、美国国立卫生研究院(U24 GM129539)、西蒙斯基金会(SF349247)和纽约州议会的资助。