《科学家发现帮助免疫细胞辨别癌细胞方法 有望治疗多种恶性癌症》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-07-04
  • 人体内的免疫细胞是抗击病原体的一支大军。无论是病毒、细菌、还是寄生虫,免疫细胞对大多数入侵者都能发动有效的攻击,保护我们免受疾病的困扰。

    近年来,科学家们发现了免疫细胞的一大新应用——治疗癌症。癌细胞往往带有大量突破,可能被免疫细胞识别。为了逃避免疫细胞的攻击,这些癌细胞演化出了一系列策略,把自己伪装成好人。

    但这些伎俩已被科学家们逐渐识破。通过抑制PD-1/PD-L1通路,我们能让免疫T细胞擦亮双眼,对癌细胞发动攻击;此外,我们也能将癌症患者体内的T细胞分离出来,安插上识别癌细胞的分子,再输回到患者体内,对癌细胞进行杀伤。

    这些利用免疫细胞的疗法都取得了非常出色的成效,也改写了许多癌症的治疗格局。但科学家们也指出,目前的这些免疫疗法都集中在T细胞上,略显单调。要知道,免疫细胞的种类可多了。如果这些免疫细胞都能被开发成抗癌疗法,那该有多好!

    今日,发表在《自然》子刊《 Nature Biomedical Engineering》上的一项研究,则让我们看到了创新免疫疗法问世的希望。在这项研究里,科学家们表明,巨噬细胞在临床前模型中,对癌症的杀伤效果好得惊人。

    巨噬细胞是一类重要的免疫细胞,于1882年被俄罗斯动物学家élie Metchnikoff教授所发现。这掀开了人类对先天免疫系统的研究大幕,也让élie Metchnikoff教授共同分享了1908年的诺贝尔生理学或医学奖。

    顾名思义,巨噬细胞有着一副“好胃口”,能吞噬细胞残骸、外来病菌、以及其他病原体。尽管有些研究表明巨噬细胞也能“吃掉”癌细胞,但它们为何不能在癌症刚萌芽时,就把癌细胞吃得干干净净,将疾病消弭于无形呢?

    100多年来,随着人们对生物学了解的不断加深,我们逐渐发现了背后的原因:在我们体内,的确有一群有抗癌活性的巨噬细胞,它们叫做M1巨噬细胞。但肿瘤能分泌巨噬细胞集落刺激因子(MCSF),“收买”这些M1细胞,让它们变成对癌症睁一只眼,闭一只眼的M2巨噬细胞。

    更为雪上加霜的是,肿瘤还会表达一种叫做CD47的蛋白。这种蛋白就像是写着“别吃我”的小标识牌,迷惑那些没有被癌细胞“收买”的巨噬细胞,让它们放下武器。

    就是因为这个双重机制,让巨噬细胞无法对肿瘤进行有效攻击。

    知道了原因,也就带来了解决问题的方向。来自哈佛医学院旗下布莱根妇女医院的科学家们设计了一种神奇的药物,它能既抑制MCSF通路,又抑制CD47通路。按照设计,前一条通路被抑制后,巨噬细胞中能攻击肿瘤的M1细胞比例会上升;而后一条通路被抑制时,癌细胞“不要吃我”的标签就会被撕掉。换句话说,通过这一款简单的药物,巨噬细胞无法攻击癌症的两大瓶颈,一下子就能被移除。

    “我们的技术能通过抑制M2信号通路,让M2细胞变成M1细胞,”该研究的负责人之一Ashish Kulkarni教授说道:“如果我们能重新‘教导’这些巨噬细胞,并抑制‘不要吃我’的标签,就有望打破M1细胞与M2细胞的平衡,增加前者的比例,抑制肿瘤生长。”

    理论上看,这款新药设计得很完美。但实际效果如何呢?研究人员们在乳腺癌和皮肤癌两种癌症的动物模型中做了测试。这些动物被分为三组,一组接受标准抗癌疗法,一组接受这款创新靶向巨噬细胞的药物,另一组则不接受任何治疗,作为对照。

    如科学家们所预期的那样,不接受任何治疗的小鼠,在实验的第10天产生了巨大的肿瘤,而接受标准抗癌疗法的小鼠,肿瘤体积则出现了缩小。

    令人惊叹的是,靶向巨噬细胞的疗法,几乎彻底抑制了肿瘤的生长!此外,小鼠的生存率也有上升。

    “我们甚至看到了巨噬细胞吞噬癌细胞。”该研究的负责人之一Shiladitya Sengupta教授说道。

    这项结果让科学家们兴奋不已,也让他们迫不及待启动下一步的研发计划。如果该研究能在人类身上得到重复,无疑将为癌症免疫疗法增添一股有力的新军。

  • 原文来源:http://news.bioon.com/article/6724307.html
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    • 日前,以色列特拉维夫大学(TAU)的研究人员在Oncotarget杂志上揭露了三种蛋白质在杀死癌细胞中的关键作用。该研究由TAU医学院的Malka Cohen-Armon教授引领,他们发现这些蛋白可在细胞有丝分裂过程中被特异性修饰,从而释放一种内在的“死亡机制”——根除癌细胞的自我复制,并在多种肿瘤细胞中进行验证,包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、血癌、脑癌等。 Cohen-Armon教授表示,这种机制能够在不损害健康细胞的情况下杀死癌细胞。根据该机制,癌细胞增殖的速度越快,被根除的速度和效率就越快。在有丝分裂过程中释放的机制或许适用于不受传统化疗所影响侵袭性肿瘤。 新发现的机制涉及到特异性蛋白的修饰,这些蛋白影响着纺锤体的结构和稳定性。研究人员发现,某些化合物如菲啶衍生物能够削弱这些蛋白的活性,使纺锤体结构变形并阻止染色体分离。一旦这些蛋白被修饰,细胞分离则被停止,从而加速细胞的自我毁灭。该机制或将成为了癌症研究的新靶点。 研究人员表示,这项研究使用的是菲啶衍生物进行测试,然而其他能修饰这些蛋白的药物也可用来摧毁癌症细胞。 研究人员利用培养的癌细胞以及植入人类癌细胞的小鼠进行试验,并采用生化、分子生物学和成像技术来观察这一机制。在植入三阴性乳腺癌细胞的小鼠试验中,他们观察到了肿瘤生长停滞的现象。Cohen-Armon教授说,“识别机制以及揭示其与肿瘤治疗的关联性,为消灭恶性肿瘤开辟了新途径”。目前,他们正在探索菲啶衍生物治疗胰腺癌和三阴性乳腺癌的潜力。
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    • 发布时间:2023-03-23
    • 在PD-1/PD-L1抑制剂使用了近10年的今天,科学家竟然还能围绕PD-L1,发现刷新认知级别的新机制。   近日,由美国乔治亚医学院Liu Kebin教授领衔的研究团队,在著名期刊《癌细胞》上发表了一项重大研究成果[1]。   这篇论文有两个出人意料的新发现:第一,肿瘤细胞PD-L1竟然不直接抑制细胞毒性T细胞的毒性;第二,肿瘤细胞PD-L1对肿瘤原发灶没有保护作用,而是通过与转移灶髓系细胞PD-1结合,抑制细胞毒性T细胞对转移灶的浸润,促进转移灶肿瘤的生长。 时至今日,我们都知道,免疫检查点抑制剂主要是通过阻断PD-1/PD-L1信号通路,发挥抗癌作用的。其中,PD-1指的主要是细胞毒性T细胞表面的PD-1,而PD-L1主要是癌细胞表面的PD-L1[2]。   目前对PD-1及其下游信号通路功能的争议较小,然而,究竟是谁的PD-L1在通过PD-1影响T细胞的活性,目前仍存在争议。   大量基于小鼠模型的研究发现,树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞的PD-L1,在抑制T细胞抗肿瘤反应中发挥了主导作用[3];仅有一项研究发现,肿瘤细胞PD-L1(tPD-L1)足以抑制细胞毒性T细胞的毒性,以促进结肠癌小鼠模型的肿瘤免疫逃逸[4]。然而,人体临床研究却发现,肿瘤细胞PD-L1或者肿瘤细胞联合免疫细胞PD-L1才是预后的最强指标[5,6]。   在Liu教授看来,小鼠研究结果之所以与临床研究不符,可能是因为肿瘤的解剖位置不同。在临床前研究中,导致小鼠死亡的大多是类似于原发肿瘤的肿瘤负担过高;而癌症患者的死亡,主要是癌症转移导致的。因此,肿瘤细胞PD-L1对于癌症的转移可能有不为人知的重要作用。   为了搞清楚肿瘤细胞PD-L1的功能,Liu教授团队选用了4种表达PD-L1的癌细胞系:三阴性乳腺癌细胞系4T1,微卫星稳定型肠癌细胞系CT26,转移性微卫星不稳定肠癌细胞系MC38-met,黑色素瘤细胞系B16-F10。他们还基于上述4个细胞系,构建了一一对应的PD-L1敲除癌细胞系。   他们将上述8种细胞系分别与一个细胞毒性T细胞系混合培养,发现T细胞对所有癌细胞系都显示出剂量依赖的细胞毒性,而且T细胞和正常癌细胞系共培养还会导致双方的PD-1和PD-L1表达水平上升。他们还发现,PD-L1的表达对癌细胞竟然没有保护作用,甚至加入PD-1抑制剂也没有保护作用。   Liu教授认为,这说明在不存在肿瘤微环境的情况下,癌细胞和T细胞1V1的时候,表不表达PD-L1对癌细胞来说是一样的。其实这还暗示,肿瘤细胞PD-L1与T细胞PD-1之间的互作,可能不影响T细胞的毒性。 那么这种现象在体内是不是也存在呢?   没想到真存在。   无论是将哪对细胞系注射到小鼠体内,PD-L1存在与否都不影响肿瘤的大小。这再次说明,肿瘤细胞PD-L1对原发肿瘤的生长没有帮助。这确实刷新了我的认知!   接下来Liu团队以三阴性乳腺癌4T1(可自发发生肺转移)为例,探索了肿瘤细胞PD-L1对癌症转移的影响。他们发现,在小鼠乳腺分别接种两种癌细胞后,表达PD-L1的肿瘤细胞肺部转移灶更多,肿瘤负担更重,而PD-L1被敲除的4T1细胞的肺转移能力明显被削弱。在其他几个细胞系中,也发现了类似的现象。 在随后的研究中,Liu团队证实,虽然肿瘤细胞PD-L1不保护原发灶,但是髓系细胞表面的PD-L1确实是在保护原发灶。这一发现很好地解释了前面的人鼠差异。   确定肿瘤细胞PD-L1促进转移且不保护原发灶之后,Liu团队要解决的问题是,肿瘤细胞的PD-L1究竟是如何促进癌细胞转移的。   为了回答这个问题,他们首先比较了PD-L1表达状态对原发灶和转移灶肿瘤微环境的影响。结果发现,在接种后1天后,无论PD-L1是否敲除,小鼠肺部的初始癌细胞没有差异。他们还注意到,相比正常的4T1,PD-L1被敲除的4T1肺部转移灶CD3阳性细胞浸润增加,但是原发灶没有;如果清除小鼠体内的免疫细胞,那无论PD-L1表达与否,都能形成同样的肺转移灶。   这些数据说明,肿瘤细胞PD-L1并不影响癌细胞的散播,而是帮助转移灶的癌细胞躲避细胞毒性T细胞的杀伤。   这又是如何实现的呢?   经过一系列复杂的实验,Liu团队发现转移灶肿瘤细胞PD-L1与髓系细胞PD-1(mPD-1)结合后,会激活SHP2,下调IFN-I→STAT1→CXCL9这条会招募细胞毒性T细胞的信号通路,进而抑制T细胞对转移灶的浸润,而不是通过PD-1/PD-L1通路抑制了T细胞的杀伤力。 总的来说,Liu教授团队的这项研究成果让我们对癌症免疫有了全新的认知。让我们知道,原来PD-1/PD-L1这条信号通路远比我们想想的复杂,它的功能不仅与细胞类型有关,而且还与肿瘤的解剖部位有关。   更重要的是,这个研究让我们对免疫新辅助和辅助治疗有了更深的理解,也夯实了这两种疗法的理论基础。   参考文献: [1].Klement JD, Redd PS, Lu C, et al. Tumor PD-L1 engages myeloid PD-1 to suppress type I interferon to impair cytotoxic T lymphocyte recruitment. Cancer Cell. 2023;41(3):620-636.e9. doi:10.1016/j.ccell.2023.02.005 [2].Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515(7528):568-571. doi:10.1038/nature13954 [3].Oh SA, Wu DC, Cheung J, et al. PD-L1 expression by dendritic cells is a key regulator of T-cell immunity in cancer. Nat Cancer. 2020;1(7):681-691. doi:10.1038/s43018-020-0075-x [4].Juneja VR, McGuire KA, Manguso RT, et al. PD-L1 on tumor cells is sufficient for immune evasion in immunogenic tumors and inhibits CD8 T cell cytotoxicity. J Exp Med. 2017;214(4):895-904. doi:10.1084/jem.20160801 [5].Yoon HH, Jin Z, Kour O, et al. Association of PD-L1 Expression and Other Variables With Benefit From Immune Checkpoint Inhibition in Advanced Gastroesophageal Cancer: Systematic Review and Meta-analysis of 17 Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2022;8(10):1456-1465. doi:10.1001/jamaoncol.2022.3707 [6].Zou Y, Zou X, Zheng S, et al. Efficacy and predictive factors of immune checkpoint inhibitors in metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Med Oncol. 2020. doi:10.1177/1758835920940928