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《Cell | 表观遗传平衡确保了MLL扩增和重排的机制控制》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-06

  • 2023年10月2日，美国Fox Chase癌症中心的研究人员在Cell发表题为Epigenetic balance ensures mechanistic control of MLL amplification and rearrangement的论文。MLL/KMT2A扩增和易位在婴儿、成人和治疗性白血病中普遍存在。然而，导致这些改变的分子机制尚不清楚。该研究证明了MLL/KMT2A位点上的组蛋白H3赖氨酸9单甲基化和二甲基化(H3K9me1/2)平衡调节了这些扩增和重排。

    这种平衡是由赖氨酸去甲基化酶KDM3B和甲基转移酶G9a/EHMT2之间的串扰控制的。KDM3B缺失会增加h3k9me /2水平，减少MLL/KMT2A位点的CTCF占用，进而促进扩增和重排。消耗CTCF也足以产生这些病灶改变。此外，化疗药物阿霉素(Dox)与治疗性白血病相关，可促进MLL/KMT2A扩增和重排，抑制KDM3B和CTCF蛋白水平。KDM3B和CTCF过表达可挽救dox诱导的MLL/KMT2A改变。G9a在人细胞或小鼠中的抑制作用也抑制了Dox处理伴随的MLL/KMT2A事件。因此，MLL/KMT2A扩增和重排受表观遗传调控因子控制，这些调控因子是可处理的药物靶点，具有临床意义。




    本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/HXZql52S_Zgr8Y_Jly7-kg

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423010280
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相关报告

  • 《病毒的表观遗传调控》
    • 来源专题：病毒性肝炎防治
    • 编译者：李爱花
    • 发布时间：2014-10-17
    • 细胞产生了许多发现和抑制微生物感染的机制。模式识别受体(PRRs)的运用是其中之一。PRRs可表达于细胞表面、胞质、或内涵体，用于发现病原相关分子模式(PAMPs)或被损坏细胞释放的危险信号（如危险相关分子模式，DAMP）。PRR的激活可激发信号级联反应，导致抗微生物细胞因子的产生，包括Ｉ型干扰素。这些细胞因子反过来诱导基因的表达，如干扰素诱导基因(ISGs)，表现为抗微生物活性。除了PRRs，自噬是另一种细胞外防御机制。细胞以异体吞噬的方式用自噬清除细胞外病原体。病毒为了存活下来已经产生了不同的机制来抑制这些固有免疫反应。一个明显的例子是HCV NS3蛋白酶可将线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）切断。MAVS是能被HCV基因组RNA激活的胞浆模式识别受体RIG-I重要的下游接头分子。另一个例子是流感病毒NS1蛋白，结合E3泛素连接酶TRIM25防止器激活RIG-I。类似地，自噬通路可能被病毒抑制或被病毒利用于自身的复制中。前者以单纯疱疹病毒1的ICP34.5蛋白为代表。后者以HCV为代表，利用自噬增强它的复制。 在Ducroux等的报道中，作者展示了另一种病毒感染的细胞控制。通过运用一系列亲和纯化方法，作者发现Spindlin1是一种乙型肝炎病毒Ｘ蛋白（HBx）的结合对象。他们接下来发现Spindlin1能抑制HBV的复制，因为它的过表达减少了HBV RNA和DNA复制中间物的水平。相反，通过RNA干扰减少Spindlin1增强了HBV复制。他们指出Spindlin1对HBV的抑制效应是在转录水平，因为在核连缀(转录)分析中Spindlin1的过表达减少了HBV DNA的80％的转录活性，Spindlin1对HBV的效应具有特异性，细胞基因cyclinA2未观察到此现象。 Spindlin1有三个Tudor 样结构域并能结合至H3的三甲基赖氨酸4(H3K4me3)和不对称二甲基精氨酸8 (H3R8me2a)。通过染色质免疫共沉淀（ChIP）实验，Ducroux等揭示出Spindlin1能结合至HBV共价闭合环状DNA (cccDNA)基因组。有趣的是，这种结合在病毒基因组中HBx的表达消失后会增强，证明了HBx在Spindlin1结合至HBV基因组中的抑制作用。虽然减少Spindlin1实际上导致HBV cccDNA中H3K4me3水平明显增加，Spindlin1似乎并非通过H3K4me3结合至HBV cccDNA。研究结果表明Spindlin1通过结合至HBV cccDNA抑制H3的转录后修饰，从而与活性转录基因相关联。 Spindlin1对HSV-1 RNA的转录也呈现类似的抑制效应。                                                                                                        
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  • 《广州健康院在干细胞扩展潜能表观遗传调控机制方面取得新进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-19
    • 干细胞全能性对理解哺乳动物早期胚胎发育及再生医学应用至关重要。然而，传统胚胎干细胞（Embryonic stem cells，简称为ES细胞）向胚外组织发育的潜能有限，不具备全能性，在模拟早期胚胎发育及再生医学应用等方面具有局限性。北京大学邓宏魁教授团队和香港大学刘澎涛教授团队于2017年报道了通过小分子化合物将传统ES细胞诱导成为兼具胚内及胚外发育潜能的类全能性干细胞，并将其命名为扩展潜能干细胞（Extended pluripotent stem cells 或Expanded potential stem cells，简称为EPS细胞）。EPS细胞为组织再生提供了重要的种子细胞，具有重要的应用价值。然而，调控EPS细胞扩展潜能性的分子机制仍不清楚。 　　北京时间4月16日，中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰研究员课题组在《核酸研究》（Nucleic acids research）上以“突破性研究论文”（Breakthrough Article）形式在线发表了题为YY1 safeguard multidimensional epigenetic landscape associated with extended pluripotency的研究论文。该研究揭示了阴阳因子YY1调控干细胞扩展潜能性的表观遗传新机制。 　　研究人员绘制了ES细胞和EPS细胞的染色质开放图谱，发现YY1显著富集在EPS细胞染色质特异开放区域，暗示其对EPS细胞具有潜在的调控作用。研究人员发现YY1可以通过介导（Enhancer）与启动子（Promoter）的相互作用维持EPS细胞特异基因的表达，包括Dnmt3l及Epas1等与胎盘发育相关基因。研究人员进一步揭示敲降Yy1使DNA甲基化相关因子DNMT3A，DNMT3B及DNMT3L的表达下调，进而导致EPS细胞的全基因组甲基化水平显著降低。随后，研究人员发现DNA甲基化水平的减弱促进了DNA敏感结合蛋白CCCTC结合因子（简称CTCF）在这些区域的结合，并使CTCF在组蛋白H3K4me3去甲基化酶5C（Kdm5c）和组蛋白去乙酰酶6（Hdac6）基因上介导的EP相互作用增强，促进Kdm5c和Hdac6的表达，并导致EPS细胞特异基因启动子区域H3K4me3和H3K27ac的富集水平显著减弱。同时，研究人员发现敲降Yy1导致EPS细胞的基因表达模式接近于ES细胞，而过表达Yy1使部分EPS特异基因在ES细胞中表达。为了探究YY1是否可以调控EPS细胞的胚外发育潜能，研究人员进一步利用体外胚外细胞分化系统结合单细胞转录组测序技术，发现敲降Yy1使EPS细胞向胚外内胚层（Extra-embryonic endoderm，XEN）样细胞的衍生能力减弱，揭示YY1是EPS细胞维持胚外发育潜能所必需的因子。 　　该研究揭示了YY1在调节表观遗传crosstalk中发挥着极其重要的作用，并阐明YY1通过调控DNA甲基化和组蛋白修饰的二维层面和染色质高级结构的三维层面，进而调控EPS细胞的特性和分化潜能。 　　姚红杰研究员课题组的董晓涛博士及博士研究生郭蓉为该文章的并列第一作者。姚红杰研究员为该文章的通讯作者。该研究得到了北京大学邓宏魁教授和徐君研究员的大力帮助。该研究成果得到了国家重点研发计划、国家相关人才计划、国家自然科学基金联合基金重点项目和中国科学院战略性先导科技专项等项目的资助。
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