《Science | 偏头痛模型中三叉神经节神经元直接被流入的 CSF 溶质激活》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-07-10
  • 2024年7月4日,哥本哈根大学的Maiken Nedergaard研究团队在Science 在线发表题为Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model的研究论文。

    经典偏头痛患者会出现先兆,这是一种与皮质扩散性抑制(CSD)相关的短暂神经功能缺损,发生在头痛发作之前。目前尚不清楚皮层中的病理事件如何影响外周感觉神经元。该研究发现脑脊液(CSF)流入三叉神经节,建立了大脑和三叉神经细胞之间的非突触信号传递。

    在CSD发生后,大约11%的CSF蛋白质组发生变化,其中上调的蛋白质直接激活三叉神经节中的受体。从暴露于CSD的动物中收集的CSF部分通过CSF携带的降钙素基因相关肽(CGRP)激活了天真的小鼠中的三叉神经元。研究人员确定了一条中枢神经系统和外周神经系统之间的通信途径,这可能解释了偏头痛先兆与头痛之间的关系。

  • 原文来源:https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0544
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    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-19
    • 2024年6月14日,汉堡大学Eppendor医学中心Manuel A. Friese通讯在Cell发表题为STING orchestrates the neuronal inflammatory stress response in multiple sclerosis的文章,揭示了干扰素基因刺激因子(STING)在MS中协调神经元炎症应激反应(NISR)的关键作用。 STING通常参与对抗病原体的天然免疫反应。作者证明在中枢神经系统炎症过程中神经元也表达STING。在神经元中,STING的激活是通过干扰素γ和谷氨酸兴奋性毒性(glutamate excitotoxicity)的组合触发的非经典途径发生的。在正常条件下,STING通过与基质相互作用分子1(STIM1)的相互作用而保留在内质网(ER)中。炎症诱导的谷氨酸兴奋性毒性导致ER钙耗竭,导致STIM1与STING解离,使STING转移到高尔基体,在那里它被磷酸化和激活。值得注意的是,这种神经元STING激活不会诱导在免疫细胞中观察到的典型I型干扰素信号通路。相反,它触发了一种非经典途径,诱导GPX4的自噬降解。通过降解GPX4,活化的STING破坏神经元的适应性抗氧化反应,导致活性氧(ROS)的积聚和铁死亡。 作者证明了STING诱导的铁死亡是炎症过程中神经元死亡的原因。STING或自噬的药物抑制,以及抗氧化剂和铁死亡抑制剂的治疗,保护神经元免受兴奋性毒性和炎症诱导的细胞死亡。值得注意的是,缺乏STIM1的神经元表现出STING介导的铁死亡增加,突出了STIM1-STING相互作用在调节该途径中的重要性。作者为神经元STING信号的有害影响提供了令人信服的体内证据。多发性硬化症小鼠模型中的神经元特异性STING敲除改善了临床结果,减少了神经元损失,并减少了自噬和铁死亡的标志物。这种神经保护作用是在不影响对免疫监测和碎片清除很重要的小胶质细胞激活的情况下实现的。该研究还揭示了多发性硬化症患者神经元中STING的上调,强调了这些发现的临床相关性。值得注意的是,对MS小鼠模型的STING药物抑制改善了神经退行性变,证明了靶向该途径的治疗潜力。 总之,这项研究揭示了STING在多发性硬化症有害NISR中的一个新作用。通过整合炎症信号和谷氨酸兴奋毒性,神经元STING激活触发了一种非经典途径,从而诱导铁死亡和神经元死亡。重要的是,作者证明抑制STING或其下游效应物可以保护神经元免受炎症诱导的变性,为多发性硬化症和其他潜在的以神经炎症为特征的神经退行性疾病提供了一条有前景的治疗途径。
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    • 编译者:李康音
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    • 2023年9月14日,比利时VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的 Bart De Strooper 团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为:MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease 的研究论文。 该研究表明,在移植了人类或小鼠神经元的阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中,只有人类神经元表现出严重的阿尔茨海默病病理,包括神经原纤维缠结和神经元坏死性凋亡。而长链非编码RNA-MEG3在阿尔茨海默病病变的人类神经元中被强烈上调,通过药理或遗传学手段下调MEG3,可挽救异种移植人类神经元中的神经元丢失。这一发现揭示了人类神经元对阿尔茨海默病的独特易感性,并提示了阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/h8iz9R7kwAiVV9kmaj_dBA