一项研究发现蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）——RNA剪接和染色质稳定性的重要调控者——作为克服三阴性乳腺癌（TNBC）对紫杉醇耐药性的新治疗靶点。
研究人员通过对一个表观遗传小分子抑制剂库进行全面筛选发现了这一点。基于团队之前关于RNA剪接在TNBC免疫逃逸中作用的研究，他们揭示了一种通过靶向驱动肿瘤生长的表观遗传机制来对抗TNBC药物抵抗的新方法。
由于缺乏雌激素受体、孕激素受体以及HER2过表达，TNBC被认为是非常难以治疗的。虽然紫杉醇对许多患者起初有效，但在五到七个月内通常会产生对该药物的抵抗性，导致疾病进展并限制治疗选择。
这项研究表明，表观遗传修饰在促进紫杉醇抵抗方面发挥了作用，尤其是通过染色质介导的转座元件抑制，这会沉默病毒模拟响应并支持肿瘤存活。
研究人员建立了三个不同的紫杉醇抵抗性TNBC细胞系，并通过广泛的筛选，发现这些抵抗性细胞对PRMT5抑制剂表现出高度敏感性。
利用细胞生物学和生物信息学技术，他们发现PRMT抑制会损害染色体稳定性和破坏RNA剪接，尤其影响到了有丝分裂检查点调节器AURKB。通过诱导AURKB基因内的内含子保留，PRMT抑制剂阻止了这种关键蛋白质的正确翻译，从而减少了染色体稳定性并触发细胞凋亡。
PRMT抑制的治疗潜力在患者来源的异种移植（PDX）模型和临床样本中得到了验证。此外，研究还表明将PRMT5抑制剂与I型PRMT抑制剂联合使用可以协同抑制紫杉醇抵抗性TNBC细胞的生长，为对抗药物抵抗提供了一个有希望的新策略。
这项研究确定了PRMTs在紫杉醇抵抗性TNBC中的关键治疗靶点地位，并揭示了PRMT抑制通过RNA剪接改变和染色体不稳定诱导癌细胞死亡的新机制。它为开发有效的治疗方法以克服紫杉醇抵抗并改善TNBC患者的生存提供了有希望的新途径。
