具有讽刺意味的是，为了从人体中消除有毒的癌细胞，我们在大多数情况下转向另一组毒药：放射和化疗。多年来，患者和医生都乞求并预测我们退出所谓的癌症治疗石器时代。随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等替代疗法的出现，我们正在接近这样的未来。
CAR-T具有革命性，因为它实质上是“引导”患者的免疫系统 - 特别是T细胞 - 以更好地识别和靶向癌细胞。从患者体内取出细胞，在实验室中，通过病毒载体对细胞进行基因修饰，以表达癌细胞表达的抗原受体，然后再输入患者的血液。然而，该方法的最大问题之一是靶抗原也由非癌细胞表达。与化学疗法和放射疗法一样，目前的CAR-T疗法通常会杀死健康细胞和癌症细胞。
然而，没有理由放弃使用活细胞来靶向癌症。
Timti是Senti Biosciences的联合创始人兼首席执行官，Senti Biosciences是一家专注于下一代基因和细胞疗法的湾区公司，他认为活细胞是癌症治疗未来的重要组成部分。他认为合成生物学是解决细胞疗法面临的挑战并将其带到诊所的理想方式。
细胞疗法的生物学挑战
Lu看到了当今细胞疗法面临的两个挑战：生物学挑战（即让他们专门和安全地工作）和转化挑战（即让他们快速进入诊所）。细胞疗法不仅可以从靶向不同甚至更好的多种抗原中受益，而且可以将癌细胞与正常细胞区分开来，但它们目前无法靶向实体瘤，使其对大部分癌症无效。生物学前提很简单：实体肿瘤可以降低甚至完全消除抗癌免疫反应 - 这是对基于免疫细胞的治疗的重大打击。
如果要将细胞疗法送到诊所，它们也需要相对安全。因为这些疗法非常有效，所以对它们进行编程以便仅在需要时做出反应，能够减弱和控制它们的活动，或者能够在不再需要它们时关闭它们是应该内置的关键安全措施。任何基于细胞的治疗。
当然，要克服这些挑战并非易事，但Senti正在使用强大的合成生物学工具正面解决它们：基因回路。
基因回路：微调细胞疗法的关键
基因电路是精确的多组分生物构建体，它可以对活细胞进行编程以执行逻辑功能 - 就像电子电路一样。简而言之，工程基因电路检测并对输入作出反应，例如调节信号，然后产生指定的输出，例如蛋白质水平的变化。这使得活细胞仅在身体的特定位置或在经历某些疾病状态时活跃，而不是全身或组成性地保持活跃。
Senti Biosciences
图像来源：Senti Biosciences
那么这又如何转化为癌症的细胞疗法呢？例如，区分正常细胞和癌细胞的问题。
“通过合成基因回路，您实际上可以开始做识别两种不同抗原的事情，只有在那里才会触发[反应] - 目标抗原A表达细胞，而不是表达抗原A和B的正常细胞，例如”鲁。 “这种类型的逻辑开辟了广泛的目标组合，因为你可以开始将两个目标，三个目标放在一起，使你能够更加具体地区分癌细胞和正常癌细胞 - 增强治疗活性，同时尽量减少毒性“。
Lu补充道，与传统的基于抗体的疗法相比，活细胞中的基因回路增加了独特的优势。 “对于蛋白质，你可以做多种抗原靶向的类型非常有限，而对于细胞，你有很大的灵活性 - 而且它不一定是抗原。你可以制造识别单一抗原的细胞，并对来自肿瘤的微环境信号作出反应，“他说。这可以促进实体瘤的基于细胞的疗法，其中微环境充满免疫抑制信号。
靶向实体瘤的另一种方法是对细胞进行编程以产生不同的免疫调节剂，降低肿瘤抑制免疫系统的能力并确保强大的抗癌免疫应答。 Senti专注于如何以局部，受控的方式实现这一目标，通过构建基因电路，不仅可以产生所需的免疫调节剂组合，而且可以识别微环境成分，这些成分可以在需要时和需要时触发它们的响应。
——文章发布于2019年4月2日
