日本制药巨头武田（Takeda）近日在美国热带医学与卫生学会（ASTMH）第68届年度会议上公布了登革热候选疫苗TAK-003正在进行的关键III期TIDES研究（NCT02747927）得最新结果。
TAK-003是一种减毒的四价登革热疫苗，基于减毒的登革热血清型2病毒（DENV-2）开发，该病毒提供了针对全部4种疫苗病毒的遗传学骨架。来自I期和II期研究的数据显示，TAK-003在横跨各年龄组以及血清学阳性个体和血清学阴性个体中均诱导了针对4种血清型登革热病毒的中和性抗体，同时疫苗的安全性和耐受性良好。
III期TIDES研究是武田迄今为止开展的最大规模的干预性临床研究，这是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，在登革热流行的拉丁美洲和亚洲地区的国家入组了超过20000例年龄在4-16岁的健康儿童和青少年，该研究旨在评估2针免疫（间隔3个月）TAK-003或安慰剂保护登革热接触者和非感染者免受由4种血清型登革热病毒中任何一种病毒所致有症状登革热的有效性，该研究同时还将评估疫苗的安全性和免疫原性。主要终点分析评估了第一针免疫后15个月（即第二针免疫后12个月）的疫苗效力（vaccine efficacy，VE）和安全性。研究第二部分继续进行了额外6个月，以完成按血清型、基线血清状态和疾病严重程度评估VE的次要终点。研究的最终部分通过对参与者进行额外三年随访来评估VE和长期安全性。
此次会上呈现的数据包括：第二针免疫后18个月的总VE更新数据以及按血清型、基线血清状态和疾病严重程度对次要疗效终点的正式评估结果。结果显示，在有足够数量病例的次要终点方面，TIDES试验均达到了所有次要终点。
研究第二部分的总VE和安全性结果与主要终点分析报告的数据基本一致：第二针18个月分析的总VE为73.3%（95%CI:66.5%-78.8%），主要终点分析（第二针免疫后12个月）的VE为80.2%（95%CI:73.3%至85.3%，p＜0.001）。主要终点分析的总VE数据已于本月初发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），数据显示：在4-16岁儿童和青少年中，第二针免疫后随访12个月，TAK-003对经病毒学证实的登革热（VCD）的总VE为80.2%（95%CI: 73.3%至85.3%，p＜0.001），而不管之前是否接触过登革热。
对次要终点的评估显示，TAK-003针对住院登革热的VE为90.4%（95%CI:82.6至94.7%，p＜0.001）、针对登革热出血的VE为85.9%（95%CI:31.9%至97.1%）；由于病例数不足，无法确定对严重VCD的疗效（VE:2.3%[95%CI:-977.5%至91.1%]）。总体疗效在基线血清阳性患者（VE:76.1%[95%CI:68.5%至81.9%]）和血清阴性患者（VE:66.2%[95%CI:49.1%至77.5%]）中相似。不同血清型的疗效结果不同：1型的VE为69.8%（95%CI:54.8%至79.9%），2型的VE为95.1%（95%CI:89.9%至97.6%），3型的VE为48.9%（95%CI:27.2%至64.1%）。4型的病例数不足，无法充分评估疗效（VE:51.0%[95%CI:-69.4%至85.8%]）。次要疗效终点将继续在试验过程中进行评估。
对VCD探索性终点的分析显示，TAK-003在血清阳性和血清阴性的1型（VE:72.0%[95%CI:52.2%至83.6%] vs VE:67.8%[95%CI:40.3%至82.6%]）和2型（VE:93.7%[95%CI:86.1%至97.1%] vs VE:98.1%[95%CI:85.8%至99.7%]）中均具有相似的VE。对于3型，血清阳性者的VE为61.8%（95%CI:43.0%-74.4%），血清阴性者为-68.2%（95%CI:318.9%-32.4%）。针对3型的VE在统计学上没有定论，但表明缺乏疗效。由于病例数有限，无法确定对4型的疗效。计划的随访将进一步确定候选疫苗在3型和4型中的表现。
与之前的研究结果一致，TAK-003总体上耐受性良好，迄今为止没有观察到任何重要的安全风险。目前，III期TIDES试验正在进行中，并将继续评估TAK-003在研究对象中的安全性和有效性，为期四年半。需要指出的是，这款候选疫苗尚未获全球任何监管机构批准。
武田登革热临床开发医学主任Shibadas Biswal表示：“ASTMH会上提供的18个月数据进一步加深了我们对武田候选登革热疫苗TAK-003有效性和安全性的理解。这些结果令人鼓舞，我们特别高兴地看到，与我们12个月的分析相比，总体疗效是一致的，血清阴性参与者的总体疗效也是一致的。虽然需要更多的数据来全面了解TAK-003的概况，特别是血清阴性的血清型3，但我们认为该疫苗有潜力解决登革热疫情控制的关键优先事项，包括保护血清阴性人群和预防住院治疗。”
目前，全球仅有一种登革热疫苗产品上市，即由法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）耗时长达20年研发的疫苗产品Dengvaxia，该疫苗于2015年12月获墨西哥批准，作为全球获批的首个登革热疫苗产品。之后，该疫苗陆续获得拉丁美洲、亚洲多个登革热流行国家批准，并且在2018年12月获得欧盟批准。在美国，Dengvaxia于今年5月获得FDA批准，成为美国市场针对登革热的首个也是唯一一个医学预防工具。
登革热（Dengue）是登革病毒经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病。临床表现为高热、头痛、肌肉、骨关节剧烈酸痛、皮疹、出血倾向、淋巴结肿大、白细胞计数减少、血小板减少等，登革热是东南亚地区儿童死亡的主要原因之一。
登革热是一种蚊媒疾病，俗称"断骨热（breakbone fever）"，威胁着全球近30亿人，该病在亚洲和拉丁美洲流行。据世界卫生组织（WHO）预计，每年有超过1亿人感染登革热。登革热往往由于轻度非特异性至危及生命并发症的大范围临床症状而误诊，同时监控系统的局限性也是导致登革热病例报道不足的原因。在全球范围内，每年有50万人（包括儿童）患上登革出血热（DHF），及时获得恰当的医疗护理对于降低严重登革热死亡风险至关重要。
WHO已设定目标，到2020年，将登革热死亡率降低50%，发病率降低25%。目前，登革出血热尚未有任何针对性治疗药物。登革热由4种不同血清型的登革热病毒引发，各病毒株之间不会产生免疫作用，所以可以被不同的血清型登革病毒重复感染。
据估计，在亚洲每年约有6700万人感染登革热，该地区约占全球登革热负担的70%。在亚洲流行国家，登革热疫情所导致的直接和间接医疗支出每年高达65亿美元。
