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《Nature | 胰腺癌中RAS-GTP抑制的肿瘤选择性活性》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-04-14

  • 2024年4月8日，哥伦比亚大学Kenneth P. Olive及Revolution Medicines公司Mallika Singh共同通讯在Nature 在线发表题为Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer的研究论文。

    该研究评估了RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977在各种PDAC模型中的治疗潜力。在体内耐受良好的暴露下，研究人员观察到RAS直接抑制后的模型具有广泛而明显的抗肿瘤活性。药理分析显示RMC-7977在肿瘤组织和正常组织中有不同的反应。

    治疗后的肿瘤表现出细胞凋亡波和持续的增殖停止，而正常的组织只经历了短暂的增殖减少，没有细胞凋亡的证据。在原生KPC模型中，RMC-7977治疗显著延长了生存期，随后治疗复发。对复发肿瘤的分析发现，Myc拷贝数增加是一种普遍的候选耐药机制，可以通过体外联合TEAD抑制来克服。总之，这些数据为在PDAC环境中使用广谱RAS-GTP抑制剂建立了强有力的临床前理论基础，并确定了一种有希望的联合治疗方案，以克服单药耐药。

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    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-14
    • 2024年4月8日，美国Revolution Medicines公司的研究人员在Nature上发表了题为Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy的文章。 该研究发现并描述了RMC-7977，这是一种针对RAS蛋白（RAS proteins）的活跃状态下的突变型和野生型的广谱活性抑制剂。RMC-7977作为一种RAS(ON)多选择性抑制剂，展现了强大的临床前活性，尤其是针对携带G12X KRAS密码子12突变的癌症模型。此外，RMC-7977还能够抑制因RAS通路（RAS pathway）信号恢复而对KRAS(G12C)抑制剂产生抗药性的G12C KRAS癌症模型的生长。 该研究表明，RAS(ON)多选择性抑制剂能够靶向多种致癌和野生型RAS亚型，有望治疗广泛的RAS依赖性癌症，这些癌症在临床上有很高的治疗需求。研究中提到的另一种相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236，目前正在进行临床评估，针对的是KRAS突变的实体肿瘤患者。
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  • 《Nature | 胰腺癌中的IL-1β+巨噬细胞的正反馈促癌回路》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-06
    • 本文内容转载自“immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/yUW-wU_bZQslxwnA51WN-w 2023年11月1日，意大利圣拉斐尔生命健康大学Renato Ostuni团队在Nature发表题为IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer的文章。该研究确定了胰腺导管腺癌（PDAC）存在的一个特异性高表达IL-1β的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群IL-1β+ TAM，并分析了其构成的正反馈促癌回路。 首先，作者证明IL-1β+ TAMs在小鼠PDAC模型中存在。这些细胞同时拥有炎症和免疫抑制表型，包括表达MHC II、CD80/86、PD-L1和CD206等。分析确认，IL-1β+ TAM起源于肿瘤微环境（TME）中浸润的单核细胞。随后作者发现TME因子前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和TNF协同刺激可以在体外诱导小鼠巨噬细胞获得IL-1β+ TAM表型，并显著诱导巨噬细胞表达Il1b、Ptgs2、Il6和参与髓系细胞募集的趋化因子。PGE2还抑制 IFN相关趋化因子的表达，这些因子可以媒介细胞毒性淋巴细胞的浸润。如果抑制PDAC细胞的PGE2产生，则可以降低IL-1β+ TAM的积聚并重编程它们的表型。随后，成像确认IL-1β+ TAM定位于小鼠和人PDAC中成纤维细胞丰富的缺氧区。空间转录组学分析显示它们靠近血管生成血管（angiogenic blood vessel），且积聚于与伤口修复反应相关的区域。机制研究发现PDAC癌细胞的IL-1β信号通路对肿瘤进展必不可少。IL-1β可以诱导肿瘤细胞释放促生长因子、趋化因子和促进IL-1β+ TAM极化的因子，包括PGE2和TNF。作者指出，这会形成IL-1β+ TAM和肿瘤细胞之间的正反馈循环。 作者分析PDAC发展模型发现，炎症重编程和IL-1β签名基因（T1RS）表达发生在肿瘤发生早期。T1RS在胰腺PanIN前体病变组织中最高，并在PDAC和转移灶中持续升高。炎症性损伤与KRAS致癌基因协同作用，在发生初期驱动T1RS的表达。在人PDAC样本中，作者确定了一个T1RS高表达的肿瘤细胞亚群，它们高度表达IL-1β靶基因。这些细胞通过被认为是一个与侵袭性相关的转录通路的终点。空间转录组学显示T1RS+肿瘤细胞特异性地接近IL-1β+ TAM。综上，这些发现阐明了IL-1β+ TAM和T1RS+肿瘤细胞之间，由PGE2和IL-1β介导的协同交流。靶向这一信号轴有望抑制促肿瘤炎症并增强PDAC对免疫治疗的敏感性。
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